Chimica farmaceutica

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Chimica farmaceutica

La chimica farmaceutica è una scienza che ha come obbiettivo principale la scoperta e la preparazione di nuovi farmaci. Obbiettivo che può essere perseguito:

• Progettando de novo la struttura del farmaco basandosi principalmente sulla conoscenza del biochimismo delle manifestazioni patologiche sulle quali si vuole intervenire e quindi sul meccanismo d’azione posseduto da un farmaco già noto o che dovrebbe possedere un nuovo agente per riportare alla normalità il/i processi biochimici alterati responsabili della patologia: approccio biochimico.  Elucidazione della struttura chimica del recettore o enzima o biomolecola e del farmaco destinato ad interagire con detta struttura e quindi elaborazione di modelli quantomeccanici del farmaco e del recettore in modo da poter progettare la struttura più valida:   approccio chimico-fisico.
• Isolando i principi attivi di agenti naturali usati come rimedi nelle terapie ancestrali e, quindi, elucidarne la struttura con lo scopo di riprodurli per sintesi o semisintesi.  Infine sottoporli ad indagine biochimica e chimico-fisica come detto sopra.
• Modificando la struttura chimica di farmaci noti, sintetici o naturali, con lo scopo di migliorane le proprietà terapeutiche sempre alla luce di modelli chimico-fisici e biochimici.
• Eseguendo uno screening cieco di sostanze chimiche disponibili, naturali e sintetiche.  Quest’ultimo è il metodo meno redditizio, ma permette di ottenere una vasta libreria di consultazione per generiche relazioni struttura e attività terapeutiche o tossiche.

La Chimica farmaceutica, pertanto, deve affondare necessariamente le sue radici in tutte le conoscenze scientifiche ed principalmente  su conoscenze chimiche, chimico-fisiche e biologiche (biochimiche e fisiologiche, in particolare).  Dato che gli usi principali dei farmaci sono la diagnosi, la prevenzione, il trattamento e la cura di malattie, la loro progettazione preparazione e commercializzazione richiede anche conoscenze mediche, come anatomia, patologia, tossicologia... : di qui il nome Medicinal Chemistry dato dagli inglesi e americani alla Chimica farmaceutica.

I successi ottenuti nello sviluppo e nella utilizzazione di nuovi farmaci negli ultimi cinquanta anni devono essere considerati tra i progressi di maggior rilievo raggiunti nell'era della società industriale moderna contemporanea. Sono stati migliorati farmaci già identificati in precedenza (per es. gli antibiotici, gli analgesici), mentre sono emerse classi di farmaci completamente nuove.  Numerose malattie, come le malattie infettive (tubercolosi, meningite, malattie tropicali, malattie cutanee, malattie veneree, vaiolo, poliomielite...), l'avitaminosi, il diabete, l'anemia perniciosa, le malattie cardiovascolari, le malattie dell'ambito psichiatrico, attualmente si possono curare o tenere sotto controllo con trattamenti sintomatici oppure con terapie in grado di rimuovere le cause che le hanno provocate.  La vita media dell’uomo è passata dai 42 anni dell’inizio del secolo a circa 70 anni.
Fino circa la metà del XX secolo la ricerca chimica ha svolto un ruolo predominante nel settore farmaceutico, ma poi sempre più importanti sono stati i contributi apportati dalla biologia molecolare e dalla medicina. Attualmente lo sviluppo di farmaci nuovi e più efficaci è possibile soltanto attraverso la stretta collaborazione di gruppi di ricerca appartenenti a settori disciplinari diversi.  Come settore scientifico pluridisciplinare, la ricerca farmaceutica deve usufruire della collaborazione di chimici di base, farmacologi, biologi, chimici farmaceutici e clinici, oltre a quella di altri specialisti come chimico-fisici, informatici, biochimici, immunologi, tossicologi, patologi, istologi... Per motivi economici ed organizzativi, ormai da molti anni i nuovi programmi per la realizzazione di farmaci innovativi vengono messi a punto in maniera quasi esclusiva presso l'Industria Farmaceutica in collaborazione diretta con gli ambienti clinici.  Le università e gli istituti di ricerca statali, in presenza o meno di contatti con l'industria, svolgono programmi settoriali definiti, quali la puntualizzazione rigorosa di problematiche specifiche.  Essi affrontano cioè ricerche classificabili con il termine di ricerche di base.  Per realizzare una programmazione che porti a risultati meno aleatori, l'Industria farmaceutica dimostra un interesse sempre maggiore per ricerche di base quali ad esempio l'isolamento, la definizione strutturale e la sintesi di prodotti naturali, lo sviluppo di nuovi metodi chimici o chimico‑fisici, di nuovi tests farmacologici, di studi sul meccanismo d'azione dei farmaci oppure di ricerche che tendano a definire in maniera più precisa l'eziologia delle malattie.

CENNI   STORICI

L'uso di sostanze ad attività medicamentosa per alleviare e curare le sofferenze dell'uomo ha avuto un ruolo importante nella cultura popolare già fin dall'antichità e nel Medio Evo. Diverse sostanze di origine minerale, vegetale ed animale venivano somministrate direttamente in modo empirico all'uomo. Agli albori del XIX secolo, con l'inizio dello sviluppo scientifico della chimica organica, è incominciata una nuova era nella quale è stato possibile isolare alcuni principi attivi da droghe utilizzate a scopo farmaceutico. Contemporaneamente sono state scoperte le prime sostanze organiche di sintesi aventi attività farmacologica quali ad esempio i salicilati, cloralio, pirazolonici, nitrito di amile. Alcune di queste vecchie sostanze di origine naturale o sintetica sono usate ancora oggi, ad es. il chinino contro le malattie parassitarie, i glucosidi cardiocinetici (Digitalis, Strophanthus) nella insufficienza cardiaca, la morfina come analgesico e l’acido acetilsalicilico come antiinfiammatorio e antipiretico.
La ricerca biomedica sperimentale ha avuto inizio verso la fine del XIX secolo con Louis Pasteur e Paul Ehrlich. I lavori di Ehrlich sulla teoria dei recettori e le modificazioni strutturali dei principi attivi hanno facilitato il cammino verso la chimica farmaceutica moderna. Nel periodo che intercorre fra il 1900 ed il 1935 sono stati introdotti i farmaci antiparassitari, i barbiturici come ipnotici, i composti mercuro‑organici come diuretici ed i derivati iodo‑organici come mezzi di contrasto ai raggi X. Quasi contem­poraneamente sono stati portati a termine l'isolamento e la determinazione della formula di struttura di principi attivi endogeni (vitamine, ormoni steroidei ed ormoni peptidici) e sono state eseguite anche le prime sintesi parziali o totali di alcuni di essi. Una nuova era della chimica farmaceutica ha avuto inizio con la scoperta da parte di Mietzsch, Klarer e Domagk delle solfonammidi ad attività antibatterica (1933).
L'era moderna della ricerca nel settore del farmaco (iniziata intorno al 1935) ha determinato una disponibilità di nuovi farmaci come penicilline, sulfamidici e antiparassitari (DDT). Da questo periodo sono i risultati ottenuti  dalla chimica farmaceutica che dà un forte impulso di sviluppo alle scienze con essa correlate. Basti pensare ai progressi determinati in chimica per studiare migliori metodi di sintesi degli steroidi (cortisonici, ormoni sessuali), degli alcaloidi (reserpina, ajmalina), degli antibiotici (tecniche fermentative) e alle migliori conoscenze biologiche per scoprire i meccanismi d'azione e i destini metabolici dei farmaci.
In Tab. 1 sono riportate le tappe più salienti di tale sviluppo. Nonostante tutti i progressi raggiunti nei diversi campi di ricerca, il desiderio di avere farmaci migliori e più sicuri rappresenta ancora un'esigenza dei diversi settori terapeutici. Ancora oggi per molte malattie sono disponibili soltanto cure sintomatiche. Molte di queste malattie, ed in special modo quelle con più elevata incidenza di mortalità, non sono ancora curabili, oppure si possono curare in maniera insoddisfacente con i medicamenti attualmente disponibili.

Tab.1 Sviluppi significativi nella ricerca farmaceutica (secondo M.Wolff)

Con la rapida evoluzione delle scoperte scientifiche e delle tecnologie disponibili, sono avvenute profonde modifiche nel modo di far ricerca. Si possono identificare alcuni momenti importanti di questo percorso a tappe, coincidenti con alcuni passaggi critici delle acquisizioni in campo biomedico. Gli anni '50 e '60 furono caratterizzati da uno sforzo intenso in chimica per identificare principi attivi già esistenti in natura sia nell'organismo animale sia nel mondo vegetale. Venivano poi sintetizzati derivati del composto prototipo e quindi si valutava l'attività, attraverso lo screening farmacologico nei modelli in vitro (per es., organi isolati) o in vivo al fine di identificare composti appropriati da avviare allo sviluppo. In pochi anni il nuovo farmaco si metteva a disposizione dei pazienti (es., il Valium venne approvato per l'uso dopo 4 anni dalla sintesi, avvenuta nel 1959). La tragedia del talidomide negli anni '60 (un farmaco sedativo e antinausea particolarmente efficace durante la gravidanza, responsabile di migliaia di casi di bambini focomelici) e le conseguenti normative per l'approvazione di nuovi farmaci, che vennero adottate in vari Paesi, modificarono in maniera sostanziale il percorso necessario per la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci. Gli studi di tossicologia divennero una fase importante e critica nel processo di sviluppo di nuove molecole. Nello stesso periodo migliorò notevolmente la farma­cologia clinica e si cominciò anche a definire meglio il percorso necessario per la sperimentazione sull'uomo di nuovi farmaci (studio nei volontari, uso del placebo, fasi ben distinte della ricerca clinica ecc.). I costi cominciarono a lievitare in maniera significativa ed i tempi per arrivare all'approvazione di nuove molecole si allungarono (Fig. 3.1).

Tab. 3.1. Fasi della ricerca di nuovi farmaci in base allo sviluppo di nuove conoscenze e alla disponibilità di tecnologie sempre più sofisticate:

All'inizio degli anni '80 con la diffusione delle conoscenze in biologia molecolare, si verificò un altro passaggio fondamentale sia nella ricerca che nello sviluppo di farmaci (vedi Tab. 3.1). Gli strumenti resi disponibili dalla biologia molecolare consentirono di elaborare nuove ipotesi sui meccanismi biologici alla
base delle malattie. Di conseguenza vennero identifi­cati nuovi obiettivi (target) biologici per la ricerca di farmaci. In parallelo, usando le tecniche del DNA ricombinante si riuscì a introdurre geni in grado di codificare proteine di interesse farmacologico (ad es., insulina, interferone, ormone della crescita) in micror­ganismi semplici quali l'Escherichia coli. Il risultato finale è che si riuscì a produrre quantità elevate di pro­teine umane. Fino a quel momento si potevano ottene­re proteine animali con tecniche estrattive (es, insuli­na di maiale) oppure non era possibile ottenere com­posti endogeni in quantità sufficienti per la sperimen­tazione (es, interferone). Oggi attraverso sofisticati impianti di biotecnologie, si ottengono grandi quantità di varie sostanze endogene di estrema purezza da uti­lizzare come farmaci, grazie alla ricostruzione della sequenza di aminoacidi della proteina presente nel­l'uomo in organismi produttori (E. coli, lievito, linee cellulari di mammifero).
Negli anni '90 si assiste ad altri profondi cambia­menti che portano a quelle competenze e tecnologie disponibili oggi nei laboratori più avanzati. Innanzitutto c'è la ricaduta del "Progetto Genoma". Non solo del progetto stimolato da Dulbecco nel 1986 per iniziare il sequenziamento, a livello internazionale, del genoma umano; ma anche da quella serie di inizia­tive per sequenziare il genoma di organismi più semplici, dai microrganismi procarioti (es., Bacillus subti­lis, Haemophilus influenzae) ad eucarioti quali i lieviti (es., Saccharomyces cerevisiae) od il nematode Caenorhabdffis elegans.

L'industria farmaceutica si organizza rapidamente per avere accesso alle sequenze geniche sia tramite gruppi esterni che si sono formati all'inizio degli anni '90 (es., Human Genome Sciences, Genome Therapeutics, Millenium, Myriad, per citarne alcuni), e sia tramite formazione di gruppi di ricerca all'interno dei propri laboratori. Si parla sempre più di "genomica medica", una nuova discipli­na per identificare strumenti diagnostici innovativi e scoprire nuovi farmaci.
Dalle conoscenze di genetica nascono anche altri approcci che potranno tradursi in farmaci in un futuro forse non lontano. Fra questi merita attenzione per la quantità di investimenti e di risorse dedicate, la terapia genica (vedi Cap. 22). É sicuramente affascinante il concetto di inserire geni appropriati laddove sono intervenute mutazioni tali da compromettere la funzio­ne di cellule e di tessuti. L'interesse prevalente per l'industria del farmaco è per le patologie ad ampia dif­fusione causate da un'alterazione genica o dalla sua espressione, più che per le malattie ereditarie. Ad esempio sono senz'altro rilevanti gli investimenti per la terapia genica applicata alla cura dei tumori o di eventi causati da eccesso di proliferazione cellulare quali la restenosi da angioplastica. Così si cerca con vettori opportuni, virali e non, di intervenire sui geni che a causa della loro alterazione determinano una cascata di eventi patologici.
Assieme alla genetica sono entrate nei laboratori, in maniera rapida, altre competenze quali la "bioinforma­tica". Esperti in computer in grado di gestire le banche dati di genetica, di confrontare le sequenze, di trovare omo­logie, di dedurre la struttura delle proteine; i bioinforma­tici danno un contributo determinante per l'applicazio­ne delle conoscenze che stanno emergendo in questo settore in rapida crescita. Il confronto fra le proteine umane e di altri organismi quali batteri o funghi, nei tessuti sani ed in situazioni che si verificano durante i processi patologici consente poi di identificare target di notevole interesse per avviare nuove strategie di ricerca.
I progressi dell'informatica e la disponibilità di computer sempre più potenti hanno modificato profondamente anche altre discipline fondamentali, protagoniste del processo di ricerca. Così, la chimica combinatoriale, la rapida risoluzione di strutture molecolari complesse, il confronto fra numerose strutture chimiche e biblioteche piuttosto ampie, lo screening robotizzato di grandi quantità di composti chimici (High Throughput Screening) sono stati adot­tati nel giro di pochi anni nei laboratori di ricerca più avanzati.

É con queste tecnologie innovative e con le compe­tenze sempre profonde sui meccanismi molecolari delle malattie che oggi si stanno disegnando e attuando ricerche molto intense per individuare i farmaci del futuro.

Farmaci contro le malattie infettive:  Nel passato, le malattie infettive erano le principali responsabili sia della morbilità che della mortalità. L'uso degli antibiotici, dei sulfamidici e di altri chemioterapici ha dato la possibilità di tenere sotto controllo la maggior parte di queste malattie. Analogamente, sono oggi disponibili farmaci per la lotta contro le malattie parassi­tarie (malaria, malattia del sonno, elmintiasi) e contro le micosi. Lo sviluppo di vaccini contro varie specie di infezioni virali, come ad esempio la poliomielite, ha provocato negli Stati Uniti ed in Europa negli anni tra il 1952 ed il 1963, la scomparsa quasi totale di questa malattia.
Alcune malattie infettive di origine batterica, quali la bronchite, le malattie renali e quelle delle vie urinarie presentano ancora delle lacune terapeutiche, in particolare quando sono provocate da agenti patogeni che possono essere definiti con il termine di "germi difficili" . Anche le aliquote di remissioni complete da micosi topiche e sistemiche, come pure quelle che si hanno in alcune infezioni parassitarie, quali ad esempio la schistosomiasi o l'amebiasi, sono ancora insoddisfacenti.
Il successo ottenuto nella lotta contro le infezioni virali, ancora oggi proviene principalmente dal settore della immunoterapia. Soltanto negli ultimi anni sono emersi i primi approcci verso la stimolazione del meccanismo di difesa dell'organismo nei confronti di virus endogeni (interferone) e verso la chemioterapia di alcuni tipi di virus. Purtroppo però i composti utilizzabili non sono numerosi e presentano in prevalenza un'attività soltanto profilattica.
Uno dei settori principali della ricerca farmaceutica del futuro sarà quello riguardante il trattamento chemioterapico del cancro. La molteplicità delle cause e dei tipi di tumore, le incertezze ancora esistenti sul loro riconoscimento precoce, come pure la necessità di un'attività selettiva tale da non arrecare danno ai tessuti sani, costituiscono i problemi più rilevanti da risolvere in questo campo.
Farmaci attivi sul sistema nervoso centrale: A questo gruppo appartengono anestetici, sedativi, ipnotici, anticonvulsivanti, analgesici e psicoterapici. Di ognuna di queste classi di farmaci è disponibile un ampio spettro di preparati diversi. Nell'ambito degli analgesici più potenti, l'utilizzazione di opportuni derivati della morfina, del morfinano e del benzomorfano è aumentata, in quanto questi ultimi derivati hanno il vantaggio, rispetto alla morfina, di possedere attività collaterali più favorevoli. Con prodotti del tipo della meperidina e del metadone, sono stati realizzati analgesici narcotici di sintesi di tipo non‑morfinico, Un nuovo sviluppo nel campo di questi analgesici ha avuto inizio nel 1960 con prodotti ad attività morfino­antagonista che nello stesso tempo presentano una rilevante attività analgesica. Miglioramenti decisivi nella terapia psichiatrica si sono avuti intorno al 1950 con la scoperta di particolari psicofarmaci. I neurolettici derivati della fenotiazina (per il trattamento delle psicosi gravi e della schizofrenia) e gli antidepressivi hanno consentito su larga scala un reingresso nella società delle persone colpite da tali infermità. Con gli ansiolitici sono state individuate tipi di strutture molecolari aventi attività tranquillante e miorilassante. La ricerca di nuovi farmaci psicotropi selettivi costituisce uno dei punti chiave della ricerca farmaceutica attuale.
Farmaci ad attività cardiocircolatoria: Le malattie del sistema cardiocircolatorio presen­tano quote di mortalità crescenti. Anomalie nel livello di lipidi e di colesterolo nel sangue, ipertensione, diabete, obesità, stress ed abuso di nicotina sono le cause principali di questi decessi. Per il miglioramento dell'insufficienza cardiaca vengono usati da oltre cento anni i glucosidi cardiocinetici. Per alleviare gli attacchi di angina pectoris, sono stati introdotti, in aggiunta ai già, noti nitriti, numerosi coronaro‑dilatatori il cui giovamento terapeutico è purtroppo ancora incerto. 1 farmaci ß‑bloccanti hanno mostrato un'attività specifica per il trattamento dell'ipertensione e dell'insufficienza coronarica ed influiscono anche sui disturbi del ritmo cardiaco. Da ricordare sono infine gli a‑simpaticolitici utilizzati per regolare la pressione arteriosa. La mancanza di terapie adeguate a rimuovere le cause che sono all'origine di queste malattie, come anche la non eccelsa qualità dei farmaci attualmente disponibili, esigono per il futuro un approfondimento della ricerca nel settore.
Diuretici: Partendo dagli inibitori della anidrasi carbonica sono stati sviluppati i diuretici della serie della tiazide e della idrotiazide che sono attivi a dosi di pochi milligrammi. Utilizzando gli antagonisti dell'aldosterone, è stato scoperto un nuovo meccanismo nella terapia della diuresi. Ancora d'attualità è la ricerca di diuretici risparmiatori di potassi  .
Antidiabetici: Più di venti anni dopo l'isolamento dell'insulina, sono stati sintetizzati prodotti che risultano attivi a dosi di pochi milligrammi e che permettono un trattamento senza rischi del diabete senile tramite terapia orale.
Ormoni steroidei:  Circa trent'anni fa, è stato possibile ottenere composti steroidici attivi modificando opportunamente la struttura degli estrogeni naturali. Lo sviluppo di progestinici attivi per via orale è un risultato raggiunto recentemente. Dal 1957 le combinazioni di estrogeni e progestinici sono usate come contraccettivi pervia orale. Gli ormoni della ghiandola germinale maschile sono stati chimicamente modificati in modo tale da deprimere la loro attività androgena ed incrementare la loro attività per l'accrescimento delle masse muscolari. Farmaci di questo tipo sono in commercio come anabolizzanti. Con la sintesi degli antiandrogeni è stata scoperta una attività selettiva di nuovo tipo nel campo degli ormoni steroidei. L'attività dei glucocorticoidi è stata aumentata di oltre quaranta volte tramite modificazioni strutturali e con ciò è stato raggiunto un miglioramento della terapia dell'artrite reumatoide e delle forme allergiche.
Analgesici non‑narcotici ed antireumatici non‑steroidei:   Un gruppo importante di derivati ad attività analgesica e antireumatica è stato scoperto verso il 1949 con il fenilbutazone della serie dei 3,5‑pirazolidin‑dioni. Ulteriori successi sono stati raggiunti intorno al 1963 con il derivato indolico indometacina e con i derivati dell'acido antranilico. Fino a quella data, per tutte le malattie dei tessuti connettivi (quali ad esempio le artriti reumatoidi) erano possibili soltanto trattamenti sintomatici. I presupposti necessari per la realizzazione di nuovi farmaci sono costituiti dalle ricerche di base sull'eziologia di queste malattie che tengano conto, in modo particolare, delle reazioni immunochimiche.
Attuali strategie della ricerca farmaceutica: Le indicazioni sui settori di ricerca sui quali la ricerca farmaceutica attualmente si concentra sono:

Malattie cardiovascolari ‑ Malattie reumatiche ‑ Malattie infettive ‑ Disturbi psichici
Malattie dismetaboliche ‑ Tumori maligni ‑ Contraccezione

Classi di farmaci che vengono realizzate in via prioritaria sono:

Prostaglandine ‑ Ormoni peptidici ‑ Antistaminici H2
Inibitori dell'aggregazione delle piastrine ematiche ‑ Antiallergici
Antinfiammatori non‑steroidei ‑ Antimicotici ‑ Immunosoppressori ed immunostimolanti

L'obiettivo più importante da raggiungere nei prossimi dieci/venti anni è quello di poter curare le malattie che fino ad ora non sono suscettibili di una vera e propria cura e che vengono contrastate con terapie esclusivamente sintomatiche. Tra queste possono essere citate:
Prevenzione o cura dell'ipertensione‑ Prevenzione o cura di malattie autoimmuni
Prevenzione o cura delle trombosi ‑ Prevenzione o cura dell'obesità ‑ Cura degli stati di ansia e di stress Cura della depressione ‑ Contraccettivi destinati all'uomo ‑ Cura dei tumori ‑ Controllo dei processi di invecchiamento ‑ Miglioramento dell'intelligenza, della capacità di apprendimento e della memoria.

Ulteriori ricerche sui meccanismi fondamentali che regolano le funzioni specifiche dell'organismo, una maggiore conoscenza dei recettori sensibili a farmaci endogeni ed esogeni e che sono responsabili dei segnali che interessano il cervello ed infine la delucidazione dei fondamenti patobiochimici molecolari delle singole malattie, condurranno a nuovi farmaci più efficaci e selettivi. In questo settore dovrebbe verificarsi un marcato sviluppo della convergenza della ricerca, soprattutto di base, nei campi della biologia molecolare, della biologia cellulare, della immunologia, della neuroendocrinologia e della genetica.

Fonte: http://www.uniurb.it/MedChem/Farma1/Testi/Cap%2001%20Introduzione%20e%20Cenni%20storici.doc

Sito web: http://www.uniurb.it/MedChem/Farma1/

Autore del testo: non indicato nel documento di origine

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