Citochine

 

 

 

Citochine

 

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Citochine

 

Le Citochine sono proteine prodotte dalle cellule dell’immunità innata e specifica in risposta agli stimoli microbici o in generale agli Ag, capaci di regolare la risposta immunitaria locale o sistemica, attraverso un meccanismo d’azione autocrina se agiscono sulle stesse cellule che le hanno prodotte (IL-2), paracrina se agiscono sulle cellule adiacenti, endocrina quando sono secrete in circolo e agiscono su cellule bersaglio a distanza dal sito di produzione, come IL-3 e GM-CSF rilasciate dai linfociti T helper che giungono nel midollo osseo dove stimolano la produzione di macrofagi, cellule dendritiche e granulociti, anche se alcune citochine, come il TNF, sono capaci di regolare varie funzioni biologiche sia a livello locale che sistemico.

In passato si faceva una distinzione tra monochine, prodotte dai fagociti mononucleati, e linfochine, prodotte dai linfociti, ma è stato dimostrato che la stessa citochina può essere prodotta dai linfociti, monociti, cellule endoteliali ed epiteliali, per cui si parla semplicemente di citochina.  Inoltre, tra le citochine ci sono le interleuchine cosiddette perchè sono prodotte dai leucociti ed agiscono in maniera autocrina o paracrina sui leucociti stessi.

Tra le Caratteristiche delle citochine abbiamo:

• pleiotropismo: una citochina può agire su diversi tipi di cellule.
• ridodanza: citochine diverse esercitano gli stessi effetti.
• multifunzionalità: una citochina può modulare diversi effetti nella cellula bersaglio.
• sinergia o antagonismo: le citochine possono modulare l’effetto di altre citochine, agendo in sinergia o in competizione, cioè amplificandone o inibendone gli effetti.

La Classificazione delle citochine distingue vari tipi in base all’interazione con recettori specifici espressi sulle cellule bersaglio che attivano vie di trasduzione differenti:

• citochine di tipo I: comprende citochine che interagiscono con i recettori di tipo I o recettori dell’emopoietina che attivano la via di trasduzione Jak/STAT, cioè:
• citochine che si legano ai recettori eterodimerici che condividono la catena γ o γc (CD132): IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15.
• citochine che si legano ai recettori eterodimerici che condividono la catena β o βc (CD131): IL-3, IL-5, GM-CSF.
• citochine che si legano ai recettori eterodimerici che non hanno catene in comune: IL-13.
• citochine che si legano ai recettori che utilizzano la glicoproteina gp130: IL-6, IL-11, IL-12….
• citochine che si legano ai recettori omodimerici: ormone della crescita (GH), prolattina (PRL), eritropoietina (Epo), tireoperossidasi (TPO), G-CSF, leptina.
• citochine di tipo II: comprende la famiglia degli IFN (α, β, γ, λ), IL-10 e IL-20, che si legano ai recettori eterodimerici che non hanno catene in comune e che attivano la via di trasduzione Jak/STAT.
• citochine di tipo III: comprende la famiglia dei TNF, cioè TNF-α e TNF-β, CD40, Fas (ApoI, CD95), CD30, CD27, fattore di crescita neuronale, che si legano alla famiglia dei recettori TNF attivando la via di trasduzione TRAF/NF-kB e AP-1.
• citochine di tipo IV: IL-1 e IL-18 che si legano ai recettori per IL-1 attivando la via di trasduzione TIR/IRAK.
• famiglia delle chemochine: si legano a recettori per chemochine accoppiati alle proteine G.

I recettori per le citochine presentano un dominio extracellulare costituito da residui a.a. specifici che formano il sito di legame specifico per le citochine, un dominio transmembrana e un dominio intracellulare o citoplasmatico che dopo il legame recettore-citochina provvede alla trasduzione del segnale intracellulare attivando le funzioni effettrici della cellula bersaglio.

La Classificazione Funzionale delle Citochine distingue 3 gruppi:

• citochine che regolano l’immunità innata.
• citochine che regolano l’immunità specifica.
• citochine che stimolano l’ematopoiesi: fattori di crescita ematopoietici come il fattore delle cellule staminali (SCF), GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-3 e IL-7.

 

Le Citochine che Regolano l’Immunità Innata sono anche dette citochine infiammatorie prodotte soprattutto da fagociti mononucleati per potenziare o inibire le reazioni infiammatorie, tra cui abbiamo il TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IFN tipo I, α e β, IL-10 e chemochine.

 

Il TNF o fattore di necrosi tumorale (Tumor Necrosis Factor) rappresenta il principale mediatore della risposta infiammatoria acuta diretta contro i batteri Gram^‒ e altri microrganismi patogeni, agendo più o meno in sinergia con l’IL-1.

La famiglia dei TNF comprende anche le molecole CD40, Fas (ApoI, CD95), CD27, CD30, fattore di crescita neuronale.

Il TNF viene prodotto soprattutto dai fagociti mononucleati attivati, cioè dai macrofagi, in seguito all’interazione tra gli Ag microbici, come i LPS della parete dei batteri Gram⁻ o l’RNA virale, e i recettori Toll-like (TLR) espressi sulla superficie dei macrofagi.

Il TNF può essere prodotto anche dai linfociti T, cellule NK e mastociti.

Il TNF viene espresso sulla membrana cellulare come omotrimero (3 catene) che tende a ripiegarsi formando una specie di tronco di piramide a base triangolare dove la base della piramide presenta i siti di legame per il recettore, per cui ogni TNF lega 3 recettori simultaneamente.

I recettori per il TNF sono distinti in recettore di tipo I (TNF-RI) e di tipo II (TNF-RII), espressi su quasi tutte le cellule.

Il legame tra TNF e il recettore di tipo II favorisce l’associazione tra la coda citoplasmatica del recettore e le proteine TRAF (TNF Receptor-Associated Factors) che inducono l’attivazione dei fattori di trascrizione NF-kB (Nuclear Factor kB) e AP-1 (Activator Protein-1) che stimolano la trascrizione di vari geni che codificano per le molecole di adesione endoteliale, varie citochine e chemochine coinvolte nell’infiammazione.

Inoltre, NF-kB stimola l’espressione dei geni che codificano per gli inibitori delle caspasi, evitando l’apoptosi cellulare.

Il legame tra TNF e il recettore di tipo I favorisce il reclutamento della proteina adattatrice Fas contenente il dominio di morte che attiva le caspasi responsabili del processo di apoptosi.

La Funzione del TNF sono diverse, cioè:

• il TNF stimola il reclutamento dei neutrofili e monociti nel focolaio infiammatorio e stimola l’espressione di molecole di adesione sulla superficie delle cellule endoteliali, tra cui le selectine, favorendo l’adesione dei neutrofili, monociti e linfociti alla superficie endoteliale.
• il TNF stimola la secrezione di chemochine da parte delle cellule endoteliali e  macrofagi che attivano le integrine che stabilizzano il legame tra i leucociti e la superficie endoteliale e inducono la trasmigrazione dei leucociti attraverso la parete endoteliale.
• il TNF stimola la secrezione di IL-1 da parte dei macrofagi e potenzia l’attività microbicida dei neutrofili e macrofagi.

In realtà, se il TNF viene prodotto in eccesso può causare danni locali o sistemici, infatti:

• il TNF stimola la sintesi di prostaglandine da parte dei neuroni ipotalamici causando la comparsa di febbre, per cui viene detto pirogeno endogeno, rispetto ai LPS che sono pirogeni endogeni, ecco perchè la somministrazione di inibitori della sintesi di PG, come l’aspirina, blocca l’attività di IL-1 e TNF con < della febbre.

 

• il TNF stimola la sintesi delle proteine di fase acuta da parte degli epatociti, come la proteina siero amiloide A e il fibrinogeno, importanti nella fase acuta delle reazioni infiammatorie, per limitare il danno e neutralizzare le tossine.
• la produzione prolungata del TNF causa la soppressione dell’appetito con cachessia, cioè grave deperimento fisico con perdita del tessuto muscolare e adiposo; inoltre il TNF inibisce la sintesi della lipoprotein-lipasi che è un enzima necessario per la liberazione di acidi grassi dalle lipoproteine circolanti e per la loro utilizzazione da parte dei tessuti, fino a provocare ipoglicemia severa a rischio di mortalità.
• il TNF ad elevate [ ] sieriche (> 10‒7 M) inibisce la contrattilità miocardica e < il tono muscolare vascolare con ipotensione arteriosa e shock.
• il TNF può agire sulla superficie endoteliale favorendo la comparsa di trombosi intravascolare, infatti il TNF stimola la sintesi del fattore tissutale da parte delle cellule endoteliali che è un potente attivatore della coagulazione e inibisce l’espressione della trombomodulina che è un potente inibitore del processo di coagulazione. Questi fenomeni sono accentuati dall’eventuale attivazione dei neutrofili con ostruzione dei capillari da cui deriva la necrosi tumorale.

Lo shock settico o endotossico spesso si verifica nei pz con sepsi gravi indotte da batteri Gram‒, caratterizzata da collasso cardiocircolatorio, CID e gravi alterazioni metaboliche, ed è dovuto all’azione dei LPS che stimolano l’iperproduzione di TNF, IL-12, IFN-γ e IL-1.
Per cui la valutazione della [ ] sierica di queste citochine, specie del TNF, assume un valore prognostico per gravi infezioni da batteri Gram‒, ma dal punto di vista terapeutico non esistono molecole anti-TNF capaci di apportare benefici significativi nei pz affetti da sepsi.
Infine, tra i recettori di TNF (TNF-R) espressi sui linfociti T abbiamo il CD40 coinvolto nell’attivazione dei macrofagi e linfociti B, il ligando di Fas (FasL) coinvolto nell’apoptosi cellulare, e RANK (Receptor Activator of NF-kB) espresso sulla superficie degli osteoclasti, macrofagi e cellule dendritiche che legandosi al RANK prodotto dai linfociti T attivati, stimola il processo di riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, come nei pz affetti da AR.
La famiglia dei TNF comprende anche BAFF e APRIL che svolgono un ruolo critico nella sopravvivenza e differenziazione dei linfociti B.

L’IL-1 viene prodotta da macrofagi stimolati dai LPS e TNF, dai neutrofili, cellule endoteliali e cellule epiteliali, come i cheratinociti.
L’IL-1 viene distinta in IL-1α e IL-1β che, seppur dotate di un grado di omologia < al 30%, sono capaci di legarsi agli stessi recettori di membrana e di indurre le stesse attività biologiche. 
L’IL-1α viene secreta in forma biologicamente attiva, mentre l’IL-1β viene attivata mediante proteolisi catalizzata dall’enzima proteasi cisteinica caspasi-1, ICE (IL-1β-Converting Enzyme).
L’IL-1 interagisce con il recettore per l’IL-1 di tipo 1 (IL-1R) costituito da una porzione extracellulare che presenta il sito di legame per IL-1 e una porzione intracitoplasmatica contenente il dominio TIR (Toll-Like/IL-1 Receptor) responsabile della trasduzione del segnale.
Dopo il legame tra IL-1 e recettore, il dominio TIR interagisce con la proteina adattatrice MyD88, le chinasi IRAK e IRAK4 (IL-1 Receptor-Associated Kinase) e la proteina adattatrice TRAF-6, che favoriscono l’attivazione dei fattori di trascrizione NF-kB e AP-1 che regolano l’espressione dei geni necessari per attivare le funzioni della cellula bersaglio.
Dal punto di vista Funzionale l’IL-1 in genere agisce in sinergia al TNF regolando la risposta infiammatoria locale contro batteri Gram− e altri agenti patogeni, stimolando l’espressione di molecole di adesione sulle cellule endoteliali (selectine e ligandi per le integrine) favorendo l’adesione dei leucociti, ma se l’IL-1 viene secreta in eccesso, per via ematica giunge all’ipotalamo dove causa la comparsa di febbre e stimola la sintesi delle proteine di fase acuta a livello epatico.

Le Chemochine (chemotassi + citochine) sono citochine strutturalmente omologhe, costituite da polipeptidi contenenti 2 ponti disolfuro intracatena tra i residui di cisteina, che consentono di fare una distinzione tra 4 sottofamiglie, cioè:

• chemochine CC, in cui i primi 2 residui di Cys sono adiacenti.
• chemochine CXC, in cui i primi 2 residui di Cys sono separati da un aminoacido.
• chemochine C, dotate di 1 solo residuo di Cys.
• chemochine CX3C, dotate di 2 residui di Cys separati da 3 aminoacidi.

Le chemochine CC e CXC sono quelle più importanti e sono prodotte dai leucociti, cellule endoteliali, cellule epiteliali e fibroblasti, stimolate dai microrganismi o da citochine infiammatorie, specie TNF e IL-1. Inoltre, numerose chemochine sono prodotte dai linfociti T stimolati dall’Ag, altre sono prodotte negli organi linfoidi senza l’intervento di stimoli infiammatori, dove favoriscono la ricircolazione fisiologica dei linfociti.
I Recettori per le chemochine sono recettori accoppiati alle proteine G cioè recettori di membrana costituiti da un dominio extracellulare N-terminale che presenta il sito di legame specifico per la chemochina, un dominio transmembrana costituito da 7 α-eliche idrofobiche derivanti dal ripiegamento della catena polipeptidica per 7 volte nel doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare, e un dominio intracellulare C-terminale che interagisce con la proteina G localizzata sul versante interno citoplasmatico della membrana cellulare, costituita dalle subunità α, β e γ. In condizioni di riposo, con recettore libero, la subunità α è legata ad una GDP, mentre dopo il legame recettore-chemochina la proteina G viene attivata, si forma una GTP e si ha il distacco del complesso α-GTP che rappresenta la parte biologicamente attiva che interagisce con gli enzimi effettori che favoriscono la formazione dei secondi messaggeri responsabili dell’attivazione delle funzioni della cellula bersaglio.
Tra i recettori per le chemochine abbiamo:

• 10 recettori per le chemochine CC, da CCR1 a CCR10.
• 6 recettori per le chemochine CXC, da CXCR1 a CXCR6.

Le chemochine mediano e regolano l’immunità innata e l’immunità specifica:

• le chemochine regolano la ricircolazione dei linfociti T e B naïve tra il sangue e gli organi linfoidi secondari e in caso di infezione/infiammazione favoriscono il reclutamento o homing dei linfociti e cellule dendritiche nei linfonodi e milza, e dei linfociti attivati verso i tessuti periferici sede dell’infezione dove le chemochine favoriscono l’espressione e l’attivazione delle integrine che stabilizzano il legame dei leucociti all’endotelio e l’extravasazione o trasmigrazione dei leucociti attraverso la parete endoteliale verso la matrice extracellulare, sede dell’infezione.
• le chemochine CXC promuovono l’angiogenesi nelle fasi iniziali del processo di riparazione delle ferite, stimolando la produzione di fattori angiogenetici da parte dei fibroblasti e cellule infiammatorie.
• le chemochine sono coinvolte nello sviluppo di vari organi non linfoidi.

L’IL-12 viene prodotta sia dai macrofagi in seguito all’interazione tra i recettori TLR e i profili microbici (PAMP) rappresentando il principale mediatore delle risposte immunutarie innate nei confronti dei microrganismi intracellulari, sia dalle cellule dendritiche mature in seguito all’interazione tra CD40L espresso sui linfociti T helper attivati e il recettore CD40 espresso sulle APC, giocando un ruolo fondamentale nelle risposte immunitarie specifiche cellulo-mediate contro i microrganismi intracellulari.
In seguito al legame tra IL-12 e il recettore IL-12R si ha l’attivazione della via di trasduzione del segnale Jak-STAT con attivazione delle tirosin-chinasi Jak Tyk2 e Jak2 (Kinasi Janus) responsabili della fosforilazione dei residui di tirosina della coda citoplasmatica del recettore.
Alcuni residui di fosfotirosina fungono da sito di legame per il dominio SH2 del fattore di trascrizione STAT4 presente nel citoplasma (Signal Transducers and Activators of Transcription), poi la tirosin-chinasi Jak catalizza la fosforilazione dei residui di tirosina della STAT4 che fungono da sito di legame per il dominio SH2 di un altro fattore di trascrizione STAT, formando un dimero che si stacca dal recettore e migra nel nucleo dove attiva la trascrizione di geni specifici, consentendo all’IL-12 di stimolare le sue funzioni nelle cellule bersaglio:

• l’IL-12, agendo in sinergia con l’IL-18 prodotta dai macrofagi e cellule dendritiche, stimola la produzione di IFN-γ da parte delle cellule NK e linfociti T helper CD4+ che, attivando il fattore di trascrizione T-bet, stimola la differenziazione verso i linfociti TH1 e sopprime il fattore di trascrizione GATA3 inibendo la differenziazione verso i TH2.
• l’IL-12 potenzia l’attività citotossica delle cellule NK e dei linfociti T CD8+ citotossici (CTL) durante le risposte immunitarie cellulo-mediate.

Gli Interferoni di tipo I (IFN) sono una grande famiglia di citochine correlate strutturalmente che mediano le fasi precoci della risposta immunitaria innata contro le infezioni virali, infatti il termine interferone deriva dalla capacità di interferire con la replicazione virale.
Gli IFN di tipo I sono rappresentati soprattutto dall’IFN-α e IFN-β (ε, κ, ω). 
L’IFN-α viene prodotto dalle cellule dendritiche plasmocitoidi e dai macrofagi, mentre IFN-β è prodotto da varie cellule, tra cui i fibroblasti, per cui viene detto IFN fibroblastico.
Gli IFN di tipo I sono prodotti soprattutto dalle cellule dendritiche plasmocitoidi durante le fasi precoci della risposta immunitaria innata contro i virus, infatti la produzione degli IFN di tipo I viene stimolata dagli acidi nucleici virali (RNA, DNA) che si legano ai TLR3, 7 e 9, associati alle membrane endosomiali, innescando le vie di trasduzione del segnale che attivano i fattori di trascrizione IRF (Interferon Regulatory Factor) con conseguente produzione degli IFN di tipo I.
Inoltre, i linfociti T attivati dall’Ag stimolano la sintesi di IFN di tipo I da parte dei fagociti mononucleati, attraverso il sistema CD40-CD40L.
In seguito all’interazione tra l’IFN di tipo I e il suo recettore, eterodimero costituito dalle proteine IFNR1 e IFNR2, si ha l’attivazione della via di trasduzione tirosin-chinasi Tyk2/Jak1 che catalizzano la fosforilazione dei residui di tirosina di STAT1 e STAT2, che si associano formando un eterodimero che attiva il fattore di trascrizione IRF9.
Il complesso STAT1-STAT2/IRF9 migra nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze del DNA (ISRE: IFN-Stimulated Response Elements) attivando la trascrizione genica.
Dal punto di vista Funzionale gli IFN di tipo I α e β sono dotati di una potente attività antivirale:

• gli IFN di tipo I inibiscono la replicazione virale, infatti stimolano la sintesi dell’enzima oligoadenilato sintetasi che attiva una endoribonucleasi che degrada l’RNA virale, e dell’enzima PKR chinasi, una serin-treonin chinasi che inibisce la trascrizione del genoma virale e la replicazione virale.

L’IFN prodotto dalla cellula infetta mediante meccanismo autocrino agisce nella cellula infettata dove inibisce la replicazione virale oppure mediante un meccanismo paracrino agisce sulle cellule sane adiacenti impedendo la replicazione virale.

• gli IFN di tipo I potenziano l’espressione di molecole MHC-I che si legano agli Ag virali e li presentano ai linfociti T CD8+ e cellule NK, attivandone la funzione citotossica.
• gli IFN stimolano l’espressione dei recettori per l’IL-12 che favorisce la differenziazione verso i linfociti TH1.
• gli IFN di tipo I promuovono il sequestro dei linfociti nei linfonodi dove vengono attivati dall’Ag.
• gli IFN di tipo I inibiscono la proliferazione di vari tipi di cellule, come i linfociti, probabilmente per intervento di enzimi che bloccano la trascrizione del genoma cellulare o capaci di alterare il metabolismo di alcuni aminoacidi, come il triptofano.

Dal punto di vista Clinico l’IFN-α viene usato nella terapia di alcune forme di epatite virale e alcuni tumori ematici, mentre l’IFN-β viene usato per la terapia della sclerosi multipla.

L’IL-10 viene prodotta dai linfociti T regolatori e dai macrofagi attivati, e in seguito all’interazione con il recettore IL-10R (Jak/STAT3) esercita un meccanismo di feedback – inviando un segnale di tipo inibitorio nella risposta immunitaria innata e cellulo-mediata, cioè:

• l’IL-10 inibisce la produzione di IL-12 da parte dei macrofagi attivati e delle cellule dendritiche, impedendo la produzione di IFN-γ e l’attivazione di altri fagociti.
• l’IL-10 inibisce l’espressione di molecole costimolatorie e delle molecole MHC-I da parte dei macrofagi e cellule dendritiche, per cui inibisce l’attivazione dei linfociti T, inibendo le risposte immunitarie cellulo-mediate, riportando il sistema immunitario in uno stato di quiescenza non appena il microrganismo viene eliminato.

L’IL-6 agisce sia nell’immunità innata stimolando la produzione di proteine di fase acuta da parte del fegato e la crescita e differenziazione dei neutrofili a partire dai progenitori midollari, sia nell’immunità specifica stimolando la proliferazione e differenziamento dei linfociti B, e agendo insieme al TGF-β stimola la differenziazione dei linfociti T helper CD4+ verso le cellule T regolatorie TH17.

 

Le Citochine che Regolano l’Immunità Specifica sono anche dette citochine immunitarie, prodotte soprattutto dai linfociti T in risposta ad un Ag specifico regolando sia le risposte immunitarie specifiche sia le risposte immunitarie innate, tra cui abbiamo l’IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IFN di tipo II o IFN-γ, TGF-β e le linfotossine.

 

L’IL-2 appartiene alla fam. delle citochine di tipo I, prodotta dai linfociti T CD4⁺ attivati, agisce a livello della sinapsi immunologica nel punto di contatto tra le cellule APC e i linfociti T.

Il recettore per IL-2 è un trimero costituito da 3 catene polipeptidiche associate non covalentemente, cioè α, β e γ, espresso sui linfociti T attivati dopo stimolazione antigenica e sui linfociti T regolatori consentendo a queste cellule di restare in uno stato di attivazione funzionale costante nel tempo.   Per cui i linfociti T CD4⁺ attivati producono IL-2 che attraverso un meccanismo autocrino o paracrino interagisce con i recettori per IL-2 espressi sui linfociti T stessi che l’hanno prodotta o sulle cellule adiacenti.

Il legame tra IL-2 e recettore, attraverso la catena β attiva la via di trasduzione Jak3/STAT5, e attraverso la catena γ attiva la via di trasduzione MAPK/PI-3K, innescando le funzioni dell’IL-2 nelle cellule bersaglio, cioè:

• l’IL-2 agisce da fattore di crescita che stimola la sopravvivenza, proliferazione o espansione clonale e differenziazione dei linfociti T attivati in cellule effettrici e cellule di memoria. 
• l’IL-2 stimola la sopravvivenza e la funzione dei linfociti T regolatori che sopprimono le risposte immunitarie verso gli Ag self (T-dipendenti).
• l’IL-2 stimola la proliferazione delle cellule NK e la loro attività citotossica.
• l’IL-2 stimola la proliferazione dei linfociti B, la differenziazione in plasmacellule e la produzione di Ab.

 

L’IL-4 appartiene alla famiglia delle citochine di tipo I, viene prodotta dai linfociti T_H2, mastociti e basofili, e interagisce con il recettore per IL-4 (IL-4Rαγ) favorendo l’attivazione della via di trasduzione Jak3 o 4/STAT6 e l’attivazione del secondo messaggero IRS-2 (Insuline Response Substrate 2), innescando le funzioni dell’IL-4 nella cellula bersaglio, cioè:

• l’IL-4 è la responsabile principale dello scambio isotipico verso la classe IgE nei linfociti B, cioè favorisce la produzione di IgE che consente agli eosinofili di agire contro gli elminti o artropodi e rappresenta il principale mediatore delle reazioni da ipersensibilità immediata (allergia). Inoltre, IL-4 induce lo scambio isotipico verso IgG4.
• l’IL-4 favorisce lo sviluppo dei linfociti T_H2 a partire dai linfociti T helper CD4⁺ e la loro proliferazione mediante un meccanismo di stimolazione autocrina.
• l’IL-4, insieme a IL-13, stimola la funzione microbicida dei macrofagi, favorendo l’intervento dell’arginasi che porta alla produzione di collagene e l’espressione del recettore per il mannosio che rende più efficiente la fagocitosi dei microrganismi.

 

L’IL-5 viene prodotta dai linfociti T_H2 e mastociti attivati, e in seguito all’interazione con il recettore IL-5R (Jak3/STAT3) stimola la proliferazione e differenziazione degli eosinofili che esprimono sulla loro superficie recettori specifici per il frammento Fc delle IgE, per cui sono in grado di riconoscere e legare gli elminti opsonizzati dalle IgE.

L’IL-5 stimola anche la proliferazione dei linfociti B e la produzione di IgA.

L’IL-13 viene prodotta dai linfociti T_H2, linfociti T CD8⁺, cellule NK-T, basofili e eosinofili, e in seguito all’interazione con il recettore IL-13R (Jak1/STAT6, Jak2/IRS2) espresso sui linfociti B, macrofagi, cellule dendritiche, eosinofili, basofili, fibroblasti, cellule endoteliali e cellule epiteliali bronchiali, promuove la fibrosi durante la fase di riparazione dei tessuti nell’infiammazione cronica, infatti stimola la produzione di collagene da parte dei fibroblasti e macrofagi, e stimola la produzione di muco da parte delle cellule epiteliali bronchiali nella patogenesi dell’asma.

L’IL-13, insieme all’IL-4, induce lo scambio di classe verso IgE nei linfociti B.

L’IL-13 promuove l’infiammazione inducendo l’espressione di molecole di adesione endoteliale, come la VCAM-1, e di chemochine che mediano il reclutamento fagociti nei tessuti infiammati.

 

L’IFN di tipo II o IFN-γ appartiene alla fam. delle citochine di tipo II, prodotta sia dalle cellule NK stimolate da proteine anomale espresse sulle cellule stressate o danneggiate, regolando la risposta immunitaria innata, sia dai linfociti T helper CD4⁺ e citotossici CD8⁺ stimolati dall’RNA virale a doppia elica, IL-12 e IL-18, regolando la risposta immunitaria specifica contro i virus.

In seguito al legame tra IFN-γ e il suo recettore composto da 2 catene polipeptidiche omologhe, dette IFNγR1 e IFNγR2, si ha l’attivazione della via di trasduzione chinasi Jak1 e Jak2/STAT1 con trascrizione di geni specifici che codificano per proteine coinvolte nella regolazione della risposta immunitaria specifica e innata contro i microrganismi intracellulari:

• l’IFN-γ attiva i macrofagi e ne stimola l’attività microbicida per uccidere i microrganismi fagocitati.
• l’IFN-γ stimola la sintesi del fattore di trascrizione T-bet che promuove la differenziazione verso i linfociti T_H1 CD4⁺ e inibisce quella verso T_H2 sopprimendo il fattore di trascrizione GATA-3 (Gata Binding Protein-3). Inoltre, l’IFN-γ stimola la secrezione di IL-12 da parte dei macrofagi che stimola la differenziazione verso i linfociti T_H1.
• l’IFN-γ favorisce lo scambio isotipico verso le IgG che opsonizzano e fissano il complemento, favorendo la fagocitosi.
• l’IFN-γ stimola l’espressione sulle cellule nucleate delle molecole MHC-I, impedendo l’attivazione delle cellule NK, e inducono la sintesi di molecole MHC-I nelle cellule infettate da virus rendendole suscettibili alla distruzione da parte dei linfociti T citotossici CD8⁺.
• l’IFN-γ insieme al TNF stimola l’espressione di selectine e ligandi per le integrine sulle cellule endoteliali.

 

Il TGF-β o fattore di crescita trasformante-β (Transforming Growth Factor-β) comprende il TGF-β1, TGF-β2 e TGF-β3, anche se solo TGF-β1 viene prodotta dai linfociti T attivati dall’Ag e macrofagi attivati dai LPS.

In seguito al legame tra TGF-β e il suo recettore si ha l’attivazione della via di trasduzione del segnale con intervento di una serin-treonina chinasi che induce la fosforilazione dei fattori di trascrizione Smad 2, 3 e 4 che migrano nel nucleo attivando la trascrizione di geni specifici:

• il TGF-β inibisce le funzioni effettrici dei linfociti T e l’attivazione dei macrofagi, inibisce i neutrofili e cellule endoteliali, attenuando o inibendo le risposte immunitarie e infiammatorie.
• il TGF-β può inibire la differenziazione verso i linfociti T_H1 e T_H2, e insieme all’IL-6 può favorire la differenziazione verso i linfociti T regolatori che producono l’IL-17 ad azione proinfiammatoria dato che stimola la sintesi di IL-1, TNF e chemochine da parte delle cellule endoteliali e macrofagi, reclutando i neutrofili nel focolaio infiammatorio.
• il TGF-β favorisce lo scambio di classe verso le IgA, stimola l’angiogenesi e la sintesi di proteine della matrice favorendo la riparazione dei tessuti.

 

Le Linfotossine (LT), prodotte dai linfociti T, sono dette anche TNF-β perché hanno un’omologia di struttura con TNF, e regolano l’infiammazione acuta, attivando cellule endoteliali e neutrofili.

 

 

Fonte: http://laprimapietra.altervista.org/alterpages/files/DispensaImmunologia.docx

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