Biologia e genetica appunti

 

 

 

Biologia e genetica appunti

 

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Cosa studia la GENETICA?

 

La genetica è la scienza dell’eredità.
I genetisti studiano come i caratteri e le malattie si trasmettano attraverso le varie generazioni
Studiano anche le molecole che formano i geni e i loro prodotti e come i geni “si accendono o si spengono”
Si occupano di BIOTECNOLOGIE utilizzate nelle industrie per la formulazione di prodotti per le aziende agricole e farmaceutiche

Tradizionalmente la genetica era vista come una disciplina che studia malattie rare
Oggi viene considerata come parte integrante di diverse condizioni patologiche.
Prendiamo per esempio l’oncologia, lo studio e l’identificazione di alcuni geni è diventato fondamentale nel riconoscimento dei soggetti a rischio, nel monitoraggio della risposta del tumore alla terapia, nella delucidazione della patogenesi e nell’allestimento di nuovi trattamenti.
Quest’evoluzione sta interessando altre aree della medicina, come la cardiologia o la neurologia, e gli stessi disordini del “comportamento” ed è facile prevedere che alla fine saranno coinvolte tutte le aree.

 

Johann Gregor Mendel (1822-1884)
Mendel a seguito di una brillante sperimentazione, ha enunciato (nel 1866) alcune regole che sono risultate molto feconde per lo sviluppo della scienza dell'eredità e chiave per risolvere questioni fondamentali della biologia.

 

  

 

Esperimenti di Mendel
• Una variabile per volta
• Linee pure
• Fecondazione artificiale
• Uso della statistica

Definizioni:

Carattere: una qualsiasi caratteristica di un organismo; determinata all'informazione genetica (gene)

Alleli: forme alternative di un determinato carattere (es.: carattere colore del seme - 2 alleli (giallo vs. verde))

Genotipo: l’insieme di tutte le proprietà ereditarie di un organismo; esse sono contenute nel genoma.

Fenotipo: è la forma “visibile” di un individuo o la manifestazione di un singolo tratto somatico o carattere (es.: il colore dei petali - Porpora/Bianco);
il fenotipo è determinato dall’interazione dell’ambiente con il genotipo.

Omozigote: presenza di due alleli identici per un determinato carattere (gene)

Eterozigote: presenza di due alleli differenti per un determinato carattere (gene)

Dominante: un allele è dominante quando, in un individuo eterozigote, il  carattere indotto dall'allele in questione si manifesta fenotipicamente.

Recessivo: un allele è recessivo quando, in un individuo eterozigote, il carattere indotto dall'allele in questione non si manifesta fenotipicament

  

 

 

  

 

 

 

 

 

II° legge di Mendel:

Legge della dell'indipendenza dei caratteri

Quando si incrociano individui che differiscono per due coppie di
caratteri, ciascuna coppia si comporta in modo indipendente dall'altra.

Il comportamento ereditario di un carattere che si presenta in due
forme alternative può venire studiato prescindendo dal
comportamento degli altri caratteri.

 

I CROMOSOMI

Il termine CROMOSOMA identifica alcune strutture presenti nel nucleo della cellula, con la capacità di acquisire alcuni coloranti

  

CROMATINA: sostanza che
conferisce un aspetto granulare
al nucleo delle cellule che non si
dividono

Prima che la cellula si divida,
la cromatina si condensa e forma
delle strutture che si colorano:
I CROMOSOMI

 

 

Ogni specie ha un determinato numero di cromosomi e caratteristiche morfologiche peculiari

I cromosomi sono classificati in ordine decrescente, dai più grandi ai più piccoli, secondo uno schema standardizzato: cariotipo

I cromosomi, proprio per il compito di veicolare l’informazione genetica e di trasmetterla da generazione in generazione, occupano una posizione centrale nella genetica umana

  

Nella specie unama: 46

Cellule che presentano coppie
di cromosomi omologhi: DIPLOIDI (2n)

Gli ovociti e gli spermatozoi
(gameti) sono detti APLOIDI (n) 23

Quando i cromosomi diventano visibili al microscopio (prima della divisione
cellulare) si possono riconoscere:

 

   

 

  

Cromosomi con centromero localizzato a metà della loro lunghezza: metacentrici

cromosomi con centromero spostato verso una delle due estremità
con braccia di diversa lunghezza: submetacentrici

Cromosomi che presentano il centromero ad una delle due
estremità: acrocentrici

Coppia di cromosomi non completamente omologhi:

 

 

Cromosomi non sessuali : AUTOSOMI
I cromosomi bandeggiati vengono classificati secondo una nomenclatura standardizzata

Bandeggiocromosomico:

Bandeggio C: colora i centromeri
Bandeggio G: si ottiene dopo colorazione col Giemsa.
Si individuano una serie di bande chiare e scure
Bandeggio R: è il contrario del G; colora le regioni non centromeriche vicine al centromero
Bandeggio Q: è un bandeggio fluorescente ottenuto usando la Quinacrine. Il pattern delle bande è simile a quello ottenuto col bandeggio G

Principali simboli utilizzati nella descrizione del cariotipo

simbolo	significato
p	Braccio corto
q	Braccio lungo
cen	Centromero
del	Delezione ad es 46,XY,del(17)(p13.3)
dup	Duplicazione ad es 46,XX,dup(8)(p22-23)
fra	Sito fragile ad es 46,XY,fra(Xq27.3)
i	Isocromosoma ad es 46,X,i(Xq)
inv	Inversione ad es 46,XY,inv(9)(p12q12)
ish	in situ hybridization ad es 46,XX.ish del(15)(q11.2q11.2)(D15S10)
r	cromosoma ad anello (ring)ad es. 46,XX,r(14)
t	traslocazione ad es. 46,XX,t(1;21)(p35;q22.1)
ter	estremità del cromosoma (terminale) cioè pter o qter
/	Simbolo che separa le linee di un mosaicismo ad es. 45,X/46,XX
+ o -	Utilizzato dopo un cromosoma o un braccio cromosomico per indicare acquisizione o perdita ad es. 47,XY,+21; 46,XX,4p-

 

I cromosomi sono visibili solo durante le fasi della divisione cellulare

Molte cellule del corpo alternano due stati ben distinti:
•Divisione
•Non divisione (quiescenza)    

 

CICLO CELLULARE
L’intervallo tra due divisioni cellulari è variabile:
da minuti (cellule embrionali) a mesi o anni (alcune cellule adulte)

 

CICLO CELLULARE

E’ l’insieme di eventi ordinati che regolano la crescita e la divisione di una cellula in relazione a stimoli esterni

Esistono due tipi di divisione cellulare:
Mitosi (cellule somatiche)
Meiosi (cellule germinali)

I due processi sono soggetti a meccanismi regolativi di controllo a livello molecolare in parti comuni e in parte specifici
Il ciclo cellulare di una cellula somatica consiste nell’alternanza fra interfase e la divisione mitotica

 

  

 

 

 

             
 

 

A partire dalla fase G2 la cellula contiene due copie identiche di ciascuno dei 46 cromosomi, “cromatidi fratelli”, che, dopo la fase S, possono scambiare parte del loro materiale
(Sister Chromatid Exchange o SCE)

La riproduzione di una cellula somatica (mitosi) ha lo scopo di trasmettere l'informazione genetica alle cellule figlie in modo che abbiano le stesse caratteristiche e le stesse funzioni della cellula genitrice

Le cellule figlie, risultanti da questa divisione, sono identiche alla cellula genitrice

 

Mitosi

 

Si articola in quattro fasi:
 Profase
 Metafase
 Anafase
 Telofase, a cui segue un periodo di riposo detto interfase

 

Profase: condensazione della cromatina e formazione dei cromosomi.
La membrana nucleare si dissolve e due corpuscoli, i centrioli, cominciano a migrare verso i poli della cellula, formando una struttura a raggiera.

  

i cromosomi diventano
visibili come strutture
doppie ed estese

 

Metafase: si ha la completa formazione dei cromosomi.
Questi si attaccano alle fibre del fuso e, a causa dei movimenti delle fibre,
vengono guidati e disposti sul piano equatoriale della cellula.

  

Nel frattempo ogni cromosoma ha
formato una copia di se stesso.
In questa fase il numero di cromosomi
è doppio rispetto a quello della cellula
non in divisione.
Le copie dei cromosomi si separano e
ogni copia si dirige verso un polo della
cellula, trascinata dalle fibre del fuso.
Queste fibre cominciano a dissolversi

 

 Anafase: ai poli della cellula si trovano
le copie di ciascun cromosoma,
una per ciascun polo, ripristinando,
per ogni polo, il numero originario
di cromosomi

 

Telofase: comporta la despiralizzazione dei cromosomi, che scompaiono
come strutture visibili e la formazione di una nuova membrana nucleare
attorno a ciascuno dei due gruppi di cromosomi

  

 

i cromosomi raggiungono poli
opposti della cellula madre
 

 

Citodieresi

 

 Anche il resto della cellula subisce
una divisione nella regione equatoriale
che ha come conseguenza la formazione
di due cellule.
Le cellule figlie, risultanti da questa divisione,
sono identiche alla cellula genitrice.
La durata media di questo meccanismo
di riproduzione cellulare varia in media,
negli organismi superiori,
tra le 10 e le 30 ore.

INTERFASE
E’ lo stadio durante il quale la cellula non si divide.
Comprende le fasi G1, S, G2 del ciclo cellulare

Nella faseS replicano più precocemente le regioni sulle quali mappano i geni strutturali e quelli espressi, tessuto-specifici, mentre replicano tardivamente le regioni che contengono eterocromatina costitutiva e geni tessuto-specifici non espressi

Cromosoma X nelle cellule somatiche viene inattivato: completa la replicazione per ultimo

Al termine dell’interfase, quando la cellula si prepara alla divisione, i cromosomi si condensano e di visualizzano

 

Fonte: http://appunti.buzzionline.eu/downloads/biologiaegenetica0708p2.doc

Autrice del testo Clotilde

 

Tutta l’informazione genetica che ereditiamo è contenuta in due cellule:
Spermatozoo, Ovocita

Queste cellule si formano per un particolare tipo di divisione cellulare: MEIOSI

Nella Meiosi, i cromosomi di una cellula diploide segregano, producendo quattro cellule figlie apolidi.
Con questo fenomeno la Meiosi genera la diversità genetica

 

MEIOSI

E' il processo per mezzo del quale si originano le cellule sessuali:
i gameti maschili e i gameti femminili

Si dimezza il numero dei cromosomi da diplode (46, o 2n) ad aploide (23, o n)

Il concepimento ricostituisce il numero diploide dell’uovo fecondato (zigote)

E’ caratterizzata da due divisioni cellulari,
ognuna delle quali comprende diverse fasi

 

Nella prima divisione, chiamata “riduzionale”, il patrimonio delle cellule diploidi, rispettivamente l’oogonio nelle femmine e lo spermatogonio nel maschio, duplicato nella precedente fase S, si dimezza e forma due cellule aploidi, nelle quali ogni cromosoma è duplicato e perciò contiene i cromatidi fratelli

 

Nella seconda divisione, chiamata “equazionale”, i cromatidi di ogni cromosoma della cellula aploide migrano ai poli opposti e formano cell aploidi, nelle quali ogni cromosoma ha un solo cromatide

 

 

PRIMA DIVISIONE     Profase I     Prometafase I

La cromatina, si condensa, in modo che si formino i cromosomi.
Ciascun cromosoma è formato da due cromatidi fratelli (stadio di tetrade).
In questa fase, possono avvenire scambi di frammenti di cromosoma tra i cromatidi fratelli, fenomeno che prende il nome di crossing-over: di fondamentale importanza per il mantenimento della variabilità genetica tra individui della stessa specie.
La membrana che avvolge il nucleo si disgrega.
Si forma un fascio di microtubuli proteici (fuso), che si estende da un polo all’altro della cellula e le cui due estremità fanno capo ai centrioli

 

       
    

 

 

 

 

Metafase I

Le tetradi omologhe si dispongono simmetricamente
lungo una immaginaria linea equatoriale,
trasversale rispetto al fuso.

In tal modo, ciascuna è rivolta verso uno dei due poli della cellula

L' orientamento é casuale, da ciascun lato può esserci qualsiasi omologo parentale.
Ciò significa che le cellule figlie hanno la probabilità del 50% di ricevere sia
l’omologo paterno che quello materno di ciascun cromosoma.

 Anafase I

Le fibre del fuso prendono contatto con i centromeri;
ciascuna tetrade migra verso un polo della cellula.

I cromosomi, ciascuno con due cromatidi,
si muovono verso i poli opposti

Ciascuna cellula figlia è ora aploide (23 cromosomi), ma ciascun cromosoma ha due cromatidi

 

 

 Telofase I

Ai due poli della cellula madre si
formano due agglomerati di cromosomi aploidi,
in cui è presente un solo cromosoma per ciascun tipo.

I cromosomi sono ancora allo stadio di tetrade.

 

 

 Il citoplasma delle due cellule si
ripartisce e avviene la citodieresi, ossia
la vera e propria divisione della cellula
originaria in due cellule figlie distinte

Le fibre del fuso si disgregano;
i cromosomi si despiralizzano.

la cellula potrebbe iniziare la meiosi 2

 

 

SECONDA DIVISIONE
Le due cellule che ne derivano risultano apolidi

 

Profase II
La cromatina si condensa nuovamente, in modo che si possono osservare i
cromosomi, formati da due cromatidi uniti dal centromero.
Si forma nuovamente il fuso di microtubuli

 

Metafase II
I cromosomi si dispongono su una linea equatoriale, trasversale rispetto alle fibre del fuso, in modo che ciascun cromatidio sia rivolto verso uno dei due poli della cellula. I centromeri prendono contatto con le fibre.

 

Anafase II
I cromatidi migrano ciascuno verso un polo della cellula, spostandosi
verso le fibre del fuso.
In tal modo, ciascun cromatidio diviene un nuovo cromosoma.

 

Telofase II
Ai poli della cellula, si formano due aggregati di cromosomi.
Le fibre del fuso si disgregano, i cromosomi cominciano a decondensarsi, e si forma infine una membrana nucleare.

 

Il citoplasma della cellula si ripartisce in due, così da portare alla formazione di due cellule figlie apolidi

 

 

SPERMATOGENESI E OOGENESI NEI MAMMIFERI

 

 

La struttura elementare del cromosoma è una fibra di 110Å di Ø,

 formata da NUCLEOSOMI

Ogni nucleosoma contiene 8 molecole di istoni
(principali proteine strutturali del cromosoma),
attorno alle quali si avvolgono circa 200 copie di basi di DNA

La famiglia degli istoni comprende le proteine
H1, H2a, H2b, H3 e H4

 

Al microscopio ottico

 il cromosoma presenta un’impalcatura centrale
formata da una proteina acida,
alla quale si lega la fibra cromatinica
a livello di alcune sequenze ripetute

Si formano così le Anse di Laemli, che
contengono circa 200.000 copie di basi

Queste anse fuoriescono dall’impalcatura e
formano il corpo della cromatina.

Attraverso successivi livelli di avvolgimento
della cromatina (solenoide e supersolenoide),
i circa 2 m del DNA a doppia elica presenti nel
nucleo di ogni cellula si concentrano e formano i
cromosomi

Le dimensioni dei cromosomi variano tra:
10 mm cromosoma 1 con circa 250 Mb di DNA;
2 mm cromosoma 21 con circa 40 Mb di DNA

Dopo la divisione, i cromosomi aumentano
la loro condensazione. Alcune regioni rimangono
addensate: eterocromatina.
Si colora con maggiore intensità,
è formata da sequenze ripetute e inattive dal punto di vista trascrizionale

Al contrario, l’eucromatina si colora in maniera meno intensa ed è formata da sequenze specifiche, attive da un punto di vista trascrizionale
DNA
Il DNA è una lunghissima molecola composta dalla successione di quattro
diversi elementi chimici, chiamati basi nucleotidiche

Le basi nucleotidiche sono 4:
Adenina (A)
Timina (T)
Guanina (G)
Citosina (C)

Il patrimonio genetico di tutti gli esseri
viventi è quindi formato da quattro lettere: A, T, G, C

Il DNA ha la capacità di fungere da stampo per replicare se stesso:
ognuno dei filamenti della doppia elica infatti è complementare all’altro

Quando una cellula si duplica, i due filamenti della doppia elica si separano e ognuno fa da stampo per la sintesi di un filamento complementare.
Alla fine del processo, avremo così due molecole di DNA, identiche fra loro

Tutte le cellule di uno stesso individuo contengono lo stesso DNA

 

La duplicazione del DNA

  

inizia a partire da una
specifica sequenza
nucleotidica, detta punto di
origine della duplicazione

In tale punto sono presenti
particolari enzimi che
spezzano i legami ad
idrogeno tra le basi azotate
complementari, aprendo
così la doppia elica

 

 La replicazione ha un orientamento
e inizia in un punto particolare sito d’inizio

I filamenti parentali si separano l’uno
dall’altro nella regione dove avviene la sintesi
di due nuovi filamenti, e rimangono uniti in due punti,
punti di biforcazione o punti di crescita

La zona in corrispondenza della quale i filamenti
si presentano separati è detta
occhiello di replicazione

 

Dna polimerasi
enzimi capaci di costruire una nuova catena nel verso 5'-3'.

 non sono in grado di iniziare un filamento
ex novo, possono solo allungare
un filamento polinucleotidico preesistente.

È necessario quindi un innesco.
Consiste di solito in un breve
frammento di RNA appaiato allo stampo,
prodotto da una Rna polimerasi detta primasi

 

 

 DNA-polimerasi lavorano solo in un verso
uno dei due nuovi filamenti cresce
molto rapidamente ed in maniera continua,
mentre l'altro, grazie a particolari
siti di innesco (RNAprimer)
che inducono un'inversione del senso di marcia
delle DNA-polimerasi,
viene costruito in brevi segmenti consecutivi,
segmenti di Okazaki,
che devono poi essere saldati
fra loro da un altro enzima,
chiamatoDNA-ligasi

 

Questo sistema di ricopiatura è noto come meccanismo di
DUPLICAZIONE SEMICONSERVATIVA
Spiega la stabilità delle mutazioni

Ogni cambiamento nella sequenza delle basi di un filamento ha come conseguenza una nuova sequenza di basi
Es: A sostituita con G
Può avvenire per un errore di replicazione del DNA
Quando il DNA si duplica uno dei filamenti dà origine ad una molecola
uguale al DNA parentale, l’altro con la mutazione ad una molecola
con una nuova combinazione di basi

 

Cosa sono i GENI
 I geni rappresentano l’unità strutturale e funzionale della genetica

Un gene è una successione lineare di unità chimiche semplici (nucleotidi) in una molecola di DNA

Ci sono quattro differenti nucleotidi nel DNA, che compongono informazioni attraverso un CODICE GENETICO (ogni nucleotide è la “lettera” del codice)

L’informazione passa dal DNA all’RNA e da questo alla proteina

Il gene è un'unità ereditaria, che occupa un locus determinato del cromosoma,
è il responsabile della manifestazione dei caratteri fenotipici specifici e capace di mutazioni..

Che relazione c’è tra gene e DNA?
I geni sono le unità funzionali del patrimonio genetico

Ciascun segmento di DNA che caratterizza il processo di codificazione della sintesi di una proteina specifica, determinando l'ordinata sequenza di aminoacidi nella catena polipeptidica in base alla sequenza di basi, costituisce un gene

Si stima che nel genoma umano esistano 30-40 mila geni.
I geni rappresentano solo il 2 per cento circa di tutto il DNA umano.
La maggior parte del DNA non codifica per alcuna proteina,e la sua funzione non è ancora del tutto chiara
SINTESIPROTEICA

processo biologico incui intervengono l’RNA dei ribosomi, l’mRNA, il tRNA

 

Trascrizione

1. Sintesi di molecole di RNA messaggero (m-RNA)

  

 

Il primo evento nel processo di sintesi proteica
Consiste nella sintesi, su ogni gene,
di molecole di RNA messaggero,
avente una sequenza di basi
complementare a quella del DNA

 

2. Rimozione degli INTRONI

non forniscono informazioni specifiche per la sintesi proteica
Anche l’mRNA messagero presenta introni ed esoni

  

Gli introni vengono rimossi da specifici enzimi
che tagliano il filamento e lo ricongiungono in
modo da collegare esclusivamente la porzione
corrispondenti agli esoni

Il filamento di m-RNA è pronto per trasferirsi
nel citoplasma

 

 

Traduzione

La sequenza nucleotidica dei codoni dell’mRNA viene convertita in quella aminoacidica di una proteina con l’aiuto di altri due componenti citoplasmatici:
RNAtransfer (tRNA)
Ribosomi

 

L‘ RNA transfer è costituito da un filamento di RNA di circa 80 basi azotate ripiegato a formare quattro lobi.
Un lobo riconosce tramite un anticodone la tripletta sull'RNA messaggero corrispondente all'amminoacido trasportato dal transfer;
un altro riconosce l'enzima che attacca l'amminoacido al transfer;
un terzo è il sito di riconoscimento del ribosoma.
Trasferisce ai ribosomi i vari amminoacidi,che uniti fomano fra loro un legame peptidico per poter formare le proteine.

Ribosomi possiedono due subunità,
ciascuna delle quali contiene RNA ribosomiale (rRNA) insieme a proteine.

 

 

 3. Legame tra m-RNA e ribosoma

 

m-RNA si tresferisce nel citoplasma
e si collega a uno dei numerosi
ribosomi presenti nella cellula

I ribosomi sono composti da due
subunità: 30 e 50 S
Qui avviene la vera e propria sintesi
delle proteine, attraverso la traduzione

 

 

 

SINTESI PROTEICA

 

4. legame tra t-RNA e amminoacidi

Nel citoplasma: RNA tansfer (t-RNA) formato da un singolo filamento dalla forma ripiegata, lega gli amminoacidi e li trasporta in corrispondenza del ribosoma

Possiede ad un’estremità una porzione con basi azotate (tripletta)
detta  anticodone (CAU): specifica sequenza di tre basi azotate complementari
al m-RNA, con cui si appaia dopo il riconoscimento

Ciascuna tripletta di m-RNA corrisponde ad un amminoacido
Triplette “non senso”, segnale del termine del processo di sintesi

 

                     

 

 

 

 

5. Traduzione

L’estremità iniziale di m-RNA si posizione tra le due subunità del
ribosoma:complesso m-RNA-ribosoma e inizia il processo di TRADUZIONE

Al primo codone dell’m-RNA si lega il t-RNA con l’anticodone complementare e che trasporta l’amminoacido corrispondente alla tripletta.
Poi si lega il secondo t-RNA con il suo amminoacido alla seconda tripletta dell’m-RNA l’amminoacido legato al I t-RNA viene trasferito al II amminoacido e il primo t-RNA si stacca dal complesso e e l’m-RNA scorre in avanti….
e così via fino al completamento della proteina

                       

 

  

 

6. termine della sintesi proteica
L’ultimo t-RNA porta legata alla sue
estremità l’intera catena degli amminoacidi
(catena polipeptidica).
La catena polipeptidica e completa quando
nel ribosoma giunge il codone “non senso”
(non corrisponde a nessun amminoacido).
Triplette non senso: UAA, UAG, UGA
Fine della traduzione

 

La TRADUZIONE ha quindi 3 fasi:

 Inizio
 Allungamento
 Terminazione

INIZIO

il messagero, la subunità ribosomale piccola e un tRNA che porta l’AA di inizio si uniscono a formare il complesso di inizio

Codone di inizio: AUG, codifica per una metionina che è sempre il primo aminoacido.

L’inizio è completato quando la subunità maggiore del ribosoma lega quella minore

ALLUNGAMENTO

Inizia quando gli AA sono aggiunti alla proteina nascente e continua finchè un ribosoma raggiunge il Codone di stop: UAG, UGA, UAA

Non codificano per AA e non ci sono tRNA con anticodoni corrispondenti

TERMINAZIONE

Sintesi proteica conclusa e il polipeptide , l’mRNA e il tRNA sono rilasciati dal ribosoma

 

7. termine della sintesi proteica e
distacco della proteina neoformata

 

Durante la sintesi proteica,possono verificarsi degli errori
Anche un solo gene difettoso può causare problemi poichè una cellula, possedendo una o due copie di quel determinato gene, creerà proteine difettose
Le modificazioni del materiale genetico vengono dette MUTAZIONI

 

Patologia molecolare
Cerca di spiegare perché un dato cambiamento genetico dia luogo ad  un particolare fenotipo clinico

Si occupa di:
• capire l ’effetto di una particolare mutazione sulla QUANTITA’ o FUNZIONALITA’ del prodotto di un dato gene mutato
• spiegare perché il cambiamento sia o non sia patogeno

 

Classi di mutazioni

• DELEZIONI (da 1 nt a più megabasi)                            
                                                                                        Frameshif mutations                                                                                                  • INSERZIONI

• MUTAZIONI DINAMICHE (unità ripetute in tandem che cambiano dimensione quando trasmesse alla prole)

• SLITTAMENTI DEL MODULO DI LETTURA

• SOSTITUZIONI DI SINGOLE BASI:

   MUTAZIONI SINONIME (SILENTI)
MUTAZIONI DI SENSO ERRATO: sostituzioni di un aa con un altro
MUTAZIONI NONSENSE: sostituiscono codone di un aa con codone di stop
MUTAZIONE NEI SITI DI SPLICING

 

 

Frameshif mutation:  DELEZIONI di 1 nt

 

MUTAZIONI DINAMICHE
(unità ripetute in tandem che cambiano dimensione quando trasmesse alla prole)

 

 

MUTAZIONI SINONIME (SILENTI)
non modificano la sequenza del prodotto genico
In genere sono nella terza base del codone , ma talvolta anche nel nucleotide in prima posizione (CUA>-<UUA, AGA>-<CGA)

 

 

MUTAZIONI NON SINONIME
sequenza alterata in un polipeptide o in un RNA funzionale

MUTAZIONI “MISSENSE”

 Danno origine ad un codone che specifica un aminoacido diverso da quello originario

Sostituzioni conservative
sostituzione di un aminoacido con
un altro chimicamente simile
Spesso effetto minimo sulla proteina
Es: Asp (GAC, GAT)
Glu (GAA, GAG)

Sostituzioni non conservative
sostituzione di un aminoacido con
uno che ha una catena laterale
completamente diversa

 MUTAZIONI “NONSENSE”
sostituzione di un una base in un codone
che da luogo ad un codone di terminazione

Codoni di stop:
TAG
TAA
TGA

  

 

MUTAZIONI NEI SITI DI SPLICING
Creano o distruggono segnali di splicing
tra esoni e introni.
Si verificano generalmente nei dinucleotidi
essenzialmente invarianti GT e AG,
localizzati all’inizio di un
introne (sito donatore di splicing)
o alla sua fine (sito accettore di splicing)

 

Nomenclatura

• Specificando i cambiamenti di sequenza:

     –  sostituzioni di aa

• sostituzioni di nucleotidi
• delezioni ed inserzioni

• In base agli effetti:

– ALLELE NULLO o AMORFO: non produce nulla
– IPOMORFO: produce q.tà inferiori di prodotto o prodotto con attività ridotta
– IPERMORFO: produce q.tà maggiori di prodotto o prodotto con attività  aumentata
– NEOMORFO: produce prodotto o attività nuovi
– ANTIMORFO: allele il cui prodotto ha attività antagonista rispetto al prodotto normale        

MUTAZIONE à  CAMBIAMENTO FENOTIPICO

 

La mutazione di un gene potrebbe causare un cambiamento sul fenotipo fondamentalmente in due modi:

• Il prodotto genico ha una funzione ridotta o nessuna funzione

    (loss of function mutation – allele amorfo o ipomorfo);

• Il prodotto genico potrebbe funzionare in modo anomalo con attività       aumentata (gain of function mutation - allele ipermorfo o neomorfo)

 

Fonte: http://appunti.buzzionline.eu/downloads/biologiaegenetica0708p1.doc
Autrice del testo :  Clotilde

 

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Biologia e genetica appunti

 

BIOLOGIA E GENETICA

1. I GENI E IL DNA

I geni
Un gene = una proteina
Geni formati da DNA
L’uomo ha circa 30-40 mila geni
Non tutto il DNA = geni (geni 2%)
Collocazione del gene = LOCUS
Basi azotate DNA:     Adenina - Timina, Guanina - Citosina = ATGC
Basi azotate RNA:     Al posto della Timina c’è l’Uracile

1.1 Duplicazione DNA
Da una molecola => due uguali
1.         punto di origine della duplicazione
si forma grazie all’ENDONUCLEASI
2.         due eliche unite nei punti di biforcazione o di crescita
due eliche separate (ma unite) formano:
l’OCCHIELLO DI REPLICAZIONE
3.         Dna-POLIMERASI forma il DNA nel verso 5’-3’
innesto tramite il Dna-PRIMASI
4.         le due catene di Dna di dividono grazie all’ELICASI
5.         uno dei due versi (5’-3’) duplicazione costante e continua
nell’altro duplicazione a tratti dati da:
-           siti d’innesto:  Rna-PRIMER
che invertono il verso dell’Dna-polimerasi
-           tanti segmenti di OKAZAKI
-           che si uniscono tramite il Dna-LIGASI
Replicazione SEMICONSERVATIVA

1.2 Sintesi proteica
Processo in cui intervengono:
Rna dei ribosomi, l’mRna (messaggero) e il tRna (transfert)
1.         Sintesi di molecole di RNA messaggero (m-RNA)
sequenza di basi complementare a quella del DNA
2.         Rimozione degli INTRONI
che non forniscono informazioni specifiche per la sintesi proteica
importanti solo gli ESONI
3.         m-RNA si tresferisce nel citoplasma
e si collega a uno dei numerosi ribosomi presenti nella cellula
(SINTESI vera e propria)
4.         Il t-RNA lega gli amminoacidi e li trasporta in corrispondenza del ribosoma
ogni tripletta (anticodone) corrisponde a un amminoacido
Triplette “non senso”, segnale del termine del processo di sintesi
5.         Dopo essersi legato al codone di m-RNA
il t-RNA lascia il suo amminoacido alla tripletta successiva
e si stacca dal codone di m-RNA
6.         L’ultimo t-RNA porta legata alla sue estremità l’intera catena degli amminoacidi
(catena polipeptidica) Fine sintesi con tripletta “non senso”
7.         La proteina si stacca dal ribosoma
Patologia molecolare
Cerca di spiegare perché un dato cambiamento genetico dia luogo ad un particolare fenotipo clinico
Si occupa di:
-           capire l’effetto di una particolare mutazione sulla QUANTITA’ o FUNZIONALITA’
del prodotto di un dato gene mutato
-           spiegare perché il cambiamento sia o non sia patogeno

1.3 Le mutazioni
Modificazioni del materiale genetico
Classi di mutazioni:

• DELEZIONI da 1 nt a più megabasi
• INSERZIONI
• MUTAZIONI DINAMICHE

(unità ripetute in tandem che cambiano dimensione quando trasmesse alla prole)

• SLITTAMENTI DEL MODULO DI LETTURA
• SOSTITUZIONI DI SINGOLE BASI:
• MUTAZIONI SINONIME (SILENTI):

                  non modificano la sequenza del prodotto genico
e non cambiano il risultato della sintesi proteica

• MUTAZIONI DI SENSO ERRATO:

      danno origine ad un codone che specifica un aminoacido diverso da quello originario

• MUTAZIONI NONSENSE:

      sostituiscono codone normale con un codone di stop

• MUTAZIONE NEI SITI DI SPLICING:

                  creano o distruggono segnali di splicing tra esoni e introni

In base agli effetti invece si classificano così:
ALLELE NULLO o AMORFO: non produce nulla
IPOMORFO: produce quantità inferiori di prodotto o prodotto con attività ridotta
IPERMORFO: produce quantità maggiori di prodotto o prodotto con attività aumentata
NEOMORFO: produce prodotto o attività nuovi
ANTIMORFO: allele il cui prodotto ha attività antagonista rispetto al prodotto normale

I cromosomi
I cromosomi sono le unità in cui si suddivide la cromatina presente nei nuclei degli eucarioti
Essi sono ben distinguibili durante la divisione nucleare,
mentre durante l'INTERFASE si confondono in una massa indistinta
Ogni individuo sano possiede 46 CROMOSOMI
nei quali è contenuto il proprio  patrimonio genetico (il DNA)
Tutte le cellule:           46 cromosomi (23 coppie di omologhi)         cellule DIPLOIDI
Cellule sessuali:          23 cromosomi                                                cellule APLOIDI

I cromosomi sono formati da una parte superiore ed una inferiore, chiamate BRACCIA
separate da una costrizione detta CENTROMERO
Il braccio corto: P       Il braccio lungo: Q

2. MITOSI E MEIOSI

2.1 Ciclo cellulare =>            interfase, mitosi o meiosi, citodieresi
= Intervallo tra due divisioni cellulari che varia:
da minuti (cellule embrionali) a mesi o anni (alcune cellule adulte)
Il CICLO CELLULARE è l’insieme di eventi ordinati che regolano la crescita
e la divisione di una cellula in relazione a stimoli esterni
Esistono due tipi di DIVISIONE CELLULARE:
MITOSI (cellule somatiche) e MEIOSI (cellule germinali)

L’Interfase
Suddivisa in tre periodi:
Periodo G1:    cellula appena formatasi, cresce e si prepara alla duplicazione del DNA
Periodo S:       in cui viene duplicato il patrimonio genetico della cellula
Periodo G2:    cellula si prepara alla divisione
organizzazione delle strutture che formeranno il fuso mitotico

La Mitosi
Le cellule figlie sono identiche alla cellula genitrice, durata media = tra le 10 e le 30 ore
Si divide in:
PROFASE:                i cromosomi diventano visibili come strutture doppie ed estese
METAFASE:             i cromosomi si allineano sul fuso mitotico,
formato dall'apparato citoscheletrico cellulare
ANAFASE:               i cromosomi (CROMATIDI) si separano
e si muovono verso poli opposti
TELOFASE:              i cromosomi raggiungono poli opposti della cellula madre
Mitosi: Totale da 1 cellula madre con 46 cromosomi (2 cromatidi)
=> 2 cellule figlie con 46 cromosomi (1 cromatide)

La Meiosi
La duplicazione del DNA avviene nel periodo S dell’INTERFASE I
 

M        PROFASE I:              i cromosomi omologhi si appaiano
E                                             le coppie di cromosomi sono chiamate BIVALENTI
I                                              avviene il CROSSING OVER a livello dei chiasmi
O                                             Bivalenti = 2 cromosomi e 4 cromatidi
S                                              con ciascun cromosoma che deriva da un genitore
I          METAFASE I:           i Bivalenti si allineano sulla piastra metafasica
                                               tale orientamento é casuale
1                                             => da ciascun lato può esserci qualsiasi omologo parentale
            ANAFASE I:             i Chiasmi si disgiungono
                                               i cromosomi (ciascuno con 2 cromatidi)
                                               si muovono verso i poli opposti
            TELOFASE I:                        i cromosomi raggiungono poli opposti della cellula madre
                                              
M                                NON C’È PIÙ LA FASE S DELL’INTERFASE II
E         PROFASE II:            i cromosomi diventano visibili come strutture doppie ed estese
I          METAFASE II:         i cromosomi si allineano sul fuso mitotico,
O                                            formato dall'apparato citoscheletrico cellulare
S          ANAFASE II:                       i cromosomi (2 CROMATIDI) si separano
I                                             e si muovono verso poli opposti
            TELOFASE II:          i cromatidi (adesso considerati cromosomi)
2                                             raggiungono poli opposti della cellula madre

Meiosi: Totale da 1 cellula madre con 46 cromosomi (2 cromatidi)
=> 4 cellule figlie con 23 cromosomi (1 cromatide)
La Citodieresi
Consiste nella divisione del citoplasma e degli organuli tra le due nuove cellule

3. MALATTIE CROMOSOMICHE

Organizzazione Cromosoma
Ogni cromosoma contiene una singola molecola di DNA
complessato con delle proteine a formare la CROMATINA
La principale classe di proteine nei cromosomi è costituita dagli ISTONI
ISTONI:         ruolo fondamentale nell’organizzazione strutturale dei cromosomi
e nella regolazione dell’espressione genica
Il TELOMERO è la parte finale del cromosoma, la sua estremità

Anomalie cromosomiche
In 85.000 gravidanze: 550 NEONATI presentano un’anomalia cromosomica (circa lo 0.6%);
7476 ABORTI SPONTANEI presentano un’anomalia cromosomica (circa l’8.8%)
Poiché il 15% di tutte le gravidanze termina in aborto spontaneo,
la metà degli aborti spontanei presenta un’anomalia cromosomica

3.1 Le trisomie
Le trisomie sono le anomalie cromosomiche più frequenti nella specie umana: 26%
TRISOMIA = tris al posto della solita coppia di cromosomi omologhi
Trisomie esistenti e compatibili con la vita: 13, 18, 21

Cause delle trisomie
Le trisomie sono direttamente proporzionali all’età materna
A livello CELLLARE:          Un gamete con un cromosoma in più
si puo formare in seguito a una NON-DISGIUNZIONE
nella meiosi I o nella meiosi II
Vari studi che hanno utilizzato i polimorfismi del DNA hanno dimostrato che
1.         oltre l’80% degli errori di non-disgiunzione si origina alla meiosi materna
2.         coppie di cromosomi omologhi che hanno avuto un numero eccessivo di crossing-over o non      hanno avuto alcun crossing-over vanno facilmente incontro a non-disgiunzione

Effetti generali delle trisomie
Basso peso alla nascita
Ritardo mentale
Bassa statura
Facies dismorfica
Varie anomalie di mani e piedi
Difetti cardiaci congeniti
Malformazioni cerebrali
Malformazioni del sistema genito-urinario

• La trisomia del 21: SINDROME DI DOWN

NUMERI:      1:750 neonati              1:222 di tutte le gravidanze
La percentuale aumenta con l’età materna
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:

• Ipotomia: 80%
• Scarso riflesso di Moro: 85%
• Iperflessibilità delle articolazioni: 80%
• Eccesso di pelle alla base del collo: 80%
• Profilo facciale piatto: 90%
• Fessure delle palpebre storte: 80%
• Padiglione auricolare anormale: 60%
• Anomalie cardiache: 40%
• Piega palmare unica

• La trisomia del 13: SINDROME DI PATAU

NUMERI:      circa 1/9.000 neonati              letale in epoca neonatale
PRINCIPALI CARATTERISTICHE (50% o più):
Oloprosencefalia, microtalmia, labbra spaccate, polidactilia, difetti cardiaci

• La trisomia XXY (47,XXY): SINDROME DI KLINEFELTER

NUMERI:    Frequenza alla nascita: 1 su 1000 neonati maschi
47 cromosomi, con un cromosoma X sovrannumerario
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:

• Ipogonadismo (testicoli di dimensioni ridotte)
• Bassi livelli di testosterone
• Mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) 
• Sterilità
• Sproporzione tra lunghezza degli arti e tronco
• Statura superiore alla media

Anche se i maschi di XXY solitamente non sono ritardati la maggior parte ha difficoltà verbali
DIAGNOSI:
Diagnosi spesso viene posta solo in età adulta, nel corso di analisi eseguite per infertilità di coppia:
circa il 10% dei maschi azoospermici (con liquido seminale privo di spermatozoi)
presenta sindrome di Klinefelter

3.2 Le Monosomie
Le monosomie sono malattie genetiche legate al fatto che non c’è la coppia di cromosomi omologhi
ma c’è soltanto un cromosoma o materno o paterno

• La monosomia del cromosoma X (45,X): SINDROME DI TURNER

- La maggior parte dei soggetti 45,X
si origina in seguito a un errore nella spermatogenesi
o alla perdita del cromosoma del sesso di origine paterna nelle prime fasi dell’embriogenesi
- La presenza di un solo cromosoma X potrebbe anche essere causata
da non-disgiunzione dei cromosomi X alla meiosi materna (età avanzata della madre)
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:
Bassa statura, spesso evidente dalla nascita
Tendenza all’obesità
QI di circa 90 con difficoltose capacità verbali
Diagenesi ovarica con ipoplasia a causa dell’assenza di elementi germinali

3.3 Le Triploidie e Tetraploidie
Patrimonio genetico 3 o 4n ovvero feti con 69 o 92 cromosomi
Queste malattie cromosomiche sono incompatibili con la vita

4. ANOMALIE CROMOSOMICHE DI STRUTTURA

4.1 Le traslocazioni ROBERTSONIANE
Le traslocazioni Robertsoniane interessano le braccia corte dei cromosomi acrocentrici
=> 13, 14, 15, 21, 22
Alcune traslocazioni robersoniane sono bilanciate e il soggetto è normale
(es: 14/21 il braccio lungo del 21 è doppio e va al posto del braccio corto del 14)
1/6 sarà un individuo sano con traslocazione bilanciata.

In circa il 4% dei soggetti DOWN, la trisomia del cromosoma 21 è conseguente
a traslocazione robertsoniana presente in uno dei genitori
(sano con il cariotipo 45,XX o XY,t(14,21))

4.2 Le traslocazioni reciproche (NON ROBERTSONIANE) e loro conseguenze
Due cromosomi si scambiano pezzi del loro patrimonio genetico
(es: parte del braccio lungo del cromosoma 4 va al posto di parte di quello del 20 e viceversa)
In seguito alla traslocazione si formano due cromosomi derivativi
FENOTIPO ASSOCIATO ALLE TRASLOCAZIONI RECIPROCHE:

• Normale nella maggior parte dei casi
• Associato ad un carattere mendeliano (0.3%)

N.B.:   nella maggior parte delle femmine con traslocazioni Xq13-q26/autosoma:
AMENORREA PRIMARIA O SECONDARIA

4.3 Le duplicazioni cromosomiche
- Le duplicazioni cromosomiche sono delle duplicazione di una parte del cromosoma
ovvero in quel cromosoma si susseguono due parti uguali
- Le malformazioni fenotipiche associate alla duplicazione sono causate
dalla parziale trisomia per una serie di geni contenuti nella regione duplicata

4.4 Le delezioni cromosomiche interstiziali
- Le delezioni sono una perdita, durante la duplicazione del cromosoma,
di una parte di quest’ultimo

• Delezione nel cromosoma 15: SINDROME DI PRADER-WILLI

La delezione di un cromosoma 15q11-q13 si manifesta nella SINDROME DI PRADER-WILLI
q = braccio lungo
N.B.:   delezioni di questa taglia sono ai limiti del rilevamento microscopico
Ai fini diagnostici occorre quindi utilizzare metodi di citogenetica molecolare (FISH)
NUMERI:      Questa delezione ha una frequenza di circa 1 su 10.000
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:
Criptorchidismo (nei maschi) e obesità rendono relativamente facile effettuare la diagnosi clinica

• Basso tono muscolare
• Fame perpetua
• Ingrassano facilmente
• Si spaventano facilmente
• Trovano difficile mantenere un umore costante come anche una qualsiasi routine
• Piedi e mani piccole
• Sono più bassi della loro età
• Trovano difficoltà a leggere
• Trovano difficoltà a scrivere
• Trovano difficoltà a capire i numeri
• Si stancano facilmente
• Prendono cose che non gli appartengono soprattutto se cibo

• Delezione nel cromosoma 22: SINDROME DI DI GIORGE

Detta anche sindrome velocardiofacciale (VCFS)
NUMERI:      1:4000 neonati
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:
La VCFS ha più di 180 caratteristiche differenti, che non sono sempre riconoscibili in tutti gli affetti
Queste sono le più comuni:

• Difetti cardiaci (come la tetralogia di Fallot)
• Difficoltà di apprendimento
• Palatoschisi
• Problemi al sistema immunitario (assenza parziale o completa del titmo)
• Bassa statura
• Ipocalcemia (bassi livelli di calcio)

N.B.:   i  genitori dei soggetti DiGeorge/VCFS possono essere deleti
Mentre le delezioni associate alle sindromi di Williams e Prader-Willi sono sempre “nuove”,       quella associata alle sindrome di DiGeorge/VCF
viene talvolta ereditate da uno dei due genitori
Nei bambini sono frequenti anomalie comportamentali e negli adulti (circa 30%) è presente una tendenza a quadri psicotici simili alla schizofrenia

5. LE MALATTIE MENDELIANE

5.1 Autosomiche recessive e dominanti
- I caratteri genetici più semplici sono quelli la cui presenza o assenza dipende dal genotipo
(la costituzione genetica di un individuo) in un singolo locus
Questo non significa che il carattere in se è programmato solo da un gene; l’espressione di molti
caratteri nell’uomo richiede spesso l’interazione di più geni e di fattori ambientali
Tuttavia alcune volte un particolare genotipo in un locus può essere necessario e sufficiente
perché il carattere venga espresso: questo carattere viene chiamato MENDELIANO
- Nell’uomo si conoscono oltre 10.000 caratteri mendeliani
- Un carattere è DOMINANTE se si manifesta negli ETEROZIGOTI
- RECESSIVO se si manifesta negli OMOZIGOTI
- I caratteri mendeliani possono essere determinati da locus in cromosoma del sesso (X o Y)
o autosomoco (tutti gli altri cromosomi)
- I caratteri autosomici in entrambi i sessi e quelli legati all’X nei soggetti femminili
possono essere DOMINANTI o RECESSIVI

5.2 MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

• Gene nel braccio lungo del 3: SINDROME DI CORNELIA DE LANGE (CdLS)

NUMERI:      1:40.000-100.000
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:

• Ritardo mentale
• Ritardo nella crescita
• Caratteristiche facciali ben distinte
• Sopracciglia particolari (alla CACCAMO)
• Lunga linea mediana
• Bocca ben definita
• Labbra fini
• Da miti diventano violenti

      Le cause di questo meccanismo sono sconosciute
La maggior parte (99%) sono casi sporadici
Uguale proporzione maschi/femmine
CAUSE:

• Errata duplicazione di un gene
• situato in una regione del braccio lungo del cromosoma 3 => 3q26.3-q27

      traslocazione della stessa parte del 3 => t(3;17)(q26.3;q23.1)
Recenti studi di Russell e altri (2001) hanno visto che su 25 casi familiari di CdLS:
60% sembra dimostrare un modello di trasmissione DOMINANTE
40% può essere considerato come un’ereditarietà RECESSIVA

• L’ATASSIA

La classificazione genetica dei disturbi dell’atassia è data da ereditarietà

• Autosomica DOMINANTE
• Autosomica RECESSIVA
• X-linked (meno comune)
• Materna mitocondriale (meno comune)

SINTOMI:      equilibrio difficoltoso
mancanza di coodinazione
tremori
1. Atassia AUTOSOMICA DOMINANTE = Atassia spinocelebrale => SCA
Ci sono 16 tipi di SCA (la SCA 1,2,3,6,7 coprono l’80% dei casi di atassia autosomica dominante)
CAUSE:         Molte SCA sono causate da mutazioni genetiche
che coinvolgono l’espansione di una tripletta di citosina-adenina-guanina (CAG)
ripetuta nelle sequenze di codifica delle proteine di geni specifici
- L’espansione della tripletta è ereditata in modo autosomico dominante e può aumentare da una generazione all’altra (vedi MUTAZIONI DINAMICHE)
=>       Più lunga la ripetizione più grave il fenotipo.
- Le SCA sono associate all’accumulazione di inclusioni intranucleari e/o intracitoplasmatiche che sono simili al corpo di Lewy o alla malattia senile del morbo di Parkinson e dell’Alzheimer poichè riguardano una speciale proteina che media lo scambio cellulare delle proteine
=>       malattia neuro degenerativa
a)         SCA2
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:

• progressiva atassia celebrale
• nistagmia (movimenti rotatori del bulbo oculare)
• lento movimento saltellante dell’occhio
• in alcuni pazienti, optalmoparesi

            Ripetizione della CAG nel gene SCA2 (locus del cromosoma 12q24)
Individui normali:      15-24 triplette
Individui sintomatici: >34-35 triplette
La sindrome decorre tipicamente attorno ai 40anni con una degenerazione celebrale        completa in 10-15 anni, più rapida se deccore verso i 20anni
I primi sintomi:           disfunzioni motorie accompagnate da crampi

• Le SINDROMI MIOTONICHE

Distrofia miotonica di tipo 1: causata dall’espansione della tripletta CTG nel gene DMPK
Distrofia miotonica di tipo 2: causata da una mutazione espansiva del DNA
Miotonia congenita: causata dalla mutazione di un singolo gene (ClC-1)
Miotonia: causata da mutazioni nel gene SCN4A
La miotonia è uno stato di ipereccitabilità delle fibre muscolari nelle quali l’attivazione è seguita dal costante eseguirsi dell’azione che causa un ritardo del suo rilassamento
La DM1 coinvolge più sistemi:

• i muscoli scheletrici e quelli lisci
• gli occhi
• il cuore
• il sistema endocrino
• il sistema nervoso centrale

Tre tipi di DM1:
Lieve:              (dalle 50 a 150 CTG ripetute)
cataratta
lieve miotonia
(=difficoltà di rilassare i muscoli dopo averli contratti)
=> lunghezza di vita normale
Classica:         (dalle ~100 alle ~1500 CTG ripetute)
debolezza muscolare
miotonia
cataratta                     
anormalità cardiache             
=> gli adulti possono diventare fisicamente disabili
e presentare una lunghezza ridotta della vita
Congenita:      ipotonia
debolezza acuta e generalizzata (dalla nascita)
spesso insufficienza respiratoriae morte precoce
=> comune il ritardo mentale

5.3 MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
Un fattore di rischio per le malattie autosomiche recessive è costituito dalla consanguineità
Infatti i genitori consanguinei hanno antenati comuni, per cui sono più a rischio di essere portatori sani della stessa mutazione genetica.

• Le malattie lisosomiali (MUCOPOLISACCARIDOSI)

NUMERI:      1/5.000 nati (tutte le malattie lisosomiali)
DESCRIZIONE:
Causate dal difetto di uno dei tanti enzimi che hanno il compito di degradare
diverse molecole all'interno della cellula
Il processo di degradazione avviene in particolari compartimenti della cellula chiamati LISOSOMI
Il difetto dell' enzima causa un accumulo di prodotti all'interno dei lisosomi
e determina gravi danni alla cellula
Molte malattie lisosomiali si trasmettono con meccanismo autosomico recessivo
N.B.:   più di 40 diverse malattie genetiche sono causate dalla deficienza di questi enzimi
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:

• Alcuni pazienti possono essere colpiti lievemente, ma la maggior parte soffre di gravi handicap
• Decorso cronico e progressivo
• Ampio spettro di gravità clinica per ciascun tipo di deficit enzimatico

Terapia di supporto:  particolare attenzione per le complicanze cardiocircolatorie e respiratorie, la perdita di udito e di vista, l’idrocefalo comunicante e la compressione del midollo spinale

5.4 MALATTIE LEGATE AL CROMOSOMA X RECESSIVE
- Le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X sono causa di malattia nei soggetti di sesso maschile, che possiedono un solo cromosoma X
- Le femmine, invece, avendo due cromosomi X, possono essere portatrici sane del gene malato in quanto l’altro cromosoma X contiene una copia “normale” del gene
In 1/3 circa dei casi che si verificano in famiglie che non hanno precedenti di malattie legate al cromosoma X, la madre non è portatrice e la malattia origina da una nuova mutazione

• FENILCHETONURIA (PKU) (legata all’X)

NUMERI:      1/10.000 nati indipendentemente dal sesso
CAUSA:         Carenza dell'enzima FENILALANINA idrossilasi. La fenilalanina non viene trasformata in tirosina e si accumula nei tessuti, provocando danni all’organismo
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:
Malattia metabolica ereditaria potenzialmente grave
Se il trattamento non viene instaurato tempestivamente, subito dopo la nascita, è caratterizzata dalla presenza di ritardo mentale irreversibile di grado medio-grave
Esiste anche una forma benigna: non-PKU HPA

Conseguenze più gravi si hanno sullo sviluppo del sistema nervoso centrale: al ritardo mentale si
associano spesso manifestazioni di tipo neurologico (ipercinesia, epilessia)
A livello cutaneo è presente una caratteristica pigmentazione chiara (capelli biondi ed occhi chiari)

• Malattia di LESCH-NYHAN (legata all’X)

Sindrome da deficit di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi
CAUSA:         Il deficit ereditario di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HPRT), causa, a seconda della quota di attività enzimatica residua, tre sindromi cliniche sovrapponibili:
1.         Forma classica di malattia di Lesch-Nyhan: mancanza pressochè totale dell’enzima con iperproduzione di acido urico ed il caratteristico fenotipo neurocomportamentale
(atteggiamenti impulsivi ed autoaggressivi)
2.         Varianti della malattia di Lesch-Nyhan: Attività enzimatica residua (tra 1,5 e 8%) con     iperuricemia, alterazioni neurologiche, no alterazioni comportamentali
3.         Iperuricemia HPRT-correlata: più del’8% di attività enzimatica con iperuricemia,
no alterazioni neurologiche e comportamentali.
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:
La grande maggioranza dei pazienti presenta, tra i 3 e i 12 mesi di età, ritardo motorio, più spesso ipotonia o difficoltà a raggiungere le normali tappe di sviluppo motorio
Altri pazienti sono identificati per la comparsa di movimenti involontari o di aumento del tono muscolare. Una minoranza di pazienti può presentare complicanze legate alla iperproduzione di acido urico.

• Ritardo mentale (IQ 45-75)
• Sviluppo ritardato
• Bassa statura
• Tendenza all’automutilazione
• Bassa soglia del dolore
• Morte precoce

N.B.:   L’HPRT è una malattia autosomica RECESSIVA LEGATA ALL’X
Il gene in questione è stato mappato a livello di Xq26-q27
Più di 200 mutazioni, legate a questo gene, responsabili della malattia

• Sindrome dell’X fragile (FRAXA)

Questa sindrome fa parte delle malattie mentali legate all’X recesseve
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:

• Strurrura normale
• Fiso:          Fronte spaziosa

                        Faccia allungata
Orecchie larghe e prominenti
Strabismo
Palato molto arcato

• Iperestensibilità delle giunture
• Mani callose
• Petto escavato
• Valvola mitrale prolassa
• Testicoli allungati
• Ipotonia
• Pelle molle
• Piedi piatti

 

5.4a Mutazioni dinamiche
La SINDROME DELL’X FRAGILE è una mutazione dinamica
Espansioni del repeat CGG al 5’UTR del gene FMR1:
- Individui normali:                5-54 repeats
- Individui premutati:             55-200 repeats (rischio significativo di ulteriore espansione a mutazione completa nella generazione successiva)
- Individui affetti e, quindi, con la mutazione completa:     >200 repeats

• Sindrome dell’X fragile (FRAXA) vista come mutazione dinamica

- La più comune delle forme monogeniche di ritardo mentale
(1/4000 maschi e, in forma meno grave, 1/7000 femmine)
- La malattia è causata da espansione instabile di un repeat CGG
alla regione 5’UTR (untranslated region) del gene FMR1
- I pazienti con X fragile hanno un’espansione di >200 CGG che è metilata in modo anomalo
La metilazione si estende all’adiacente regione del promotore
Ciò dà una conformazione inattiva alla cromatina e impedisce la trascrizione del gene FMR1
- Le espansioni non metilate di ~60-200 repeats (“premutazioni”)
sono presenti in femmine e maschi senza manifestazioni cliniche ovvie
ma che sono a rischio di avere rispettivamente figli e nipoti affetti.
- La transizione da premutazione a mutazione completa avviene solo attraverso
la trasmissione per via materna (durante l’oogenesi??)
I soggetti con la premutazione (1/259 femmine; 1/813 maschi) non sono del tutto normali

5.4 MALATTIE LEGATE AL CROMOSOMA X DOMINATI
Nella trasmissione di un fenotipo X-linked dominante si osserva:

• Il padre affetto trasmette il carattere a tutte le figlie, che ne saranno affette
• La madre affetta ha il 50% di possibilità di trasmettere il carattere ai figli (indifferentemente maschi o femmine) che saranno a loro volta affetti

• Malattia di CHARCOT-MARIE-TOOTH (legata all’X)

CMTX: (cromosoma Xq13.1) associata a mutazioni del gene della connessina 32 (GJB1)
- Rappresenta sino al 20% delle forme di CMT in generale
- Fenotipo clinico più grave nei maschi rispetto alle femmine
- Alterazioni elettrofisiologiche più marcate nei maschi con aspetti prevalentemente demielinizzanti
- Più lieve nelle femmine con aspetti prevalenti di neuropatia assonale

5. LE MALATTIE NON MENDELIANE

5.1 Eredità mitocondriale
- I MITOCONDRI sono organelli a doppia membrana presenti all’interno della cellula con la funzione principale di produrre energia attraverso il processo della fosforilazione ossidativa
Oltre il 90% dell’energia utilizzata nell’organismo è prodotta nei mitocondri!!
Malattie mitocondriali
- I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, quindi, le malattie mitocondriali, possono colpire qualsiasi organo: sistema nervoso, occhi, cuore, fegato, muscoli, sistema digestivo, reni e pancreas
- Le alterazioni nel DNA mitocondriale si trasmettono solo per via materna
- Il mtDNA ha un’elevata percentuale di mutazione, 5-10 volte superiore rispetto al DNA nucleare, è più sensibile al danno ossidativo e viene trasmesso esclusivamente per via materna in quanto, al momento della fecondazione, il contributo citoplasmatico, inclusi i mitocondri, proviene esclusivamente dall'ovocita
- L’eredità del genoma mitocondriale presenta un’altra caratteristica oltre alla trasmissione materna, un fenomeno noto come eteroplasmia, cioè la coesistenza, nella stessa cellula, di copie di mtDNA normale e copie di mtDNA mutato, che determinano caratteristici quadri patologici familiari
=>       ETEROPLASMIA =             Sia Dna mitocondriale malato che sano
OMOPLASMIA =     Solo Dna mitocondriale malato (in rarissimi casi)

5.2 Eredità multifattoriale e poligenica
- Tra i più comuni ed importanti caratteri genetici ci sono quelli determinati dalla combinazione di più geni e dall’interazione di questi con l’ambiente
- I caratteri di questo tipo vengono definiti multifattoriali e il sistema mediante il quale vengono trasmessi viene definito EREDITÀ MULTIFATTORIALE

- Le malattie poligeniche hanno solitamente una piccola base genetica, con una probabilità, spesso inferiore al 10%, di essere ereditata dai genitori
- Un soggetto eredita quindi “una predisposizione genetica” alla malattia,
che potrebbe non verificarsi
Tra queste malattie possono essere inclusi:

• i tumori
• le cardiopatie
• le malattie autoimmuni
• il diabete
• e molte altre

- Una storia familiare della malattia è un fattore di rischio per la stessa,
e ciò indica che c’è un certo rischio “ereditato” nei geni

5.3 IMPRINTING GENOMICO
- L’IMPRINTING GENOMICO è una forma di controllo dell’attivazione del genoma diretta da particolari geni che si ereditano in parte dalla madre e in parte dal padre
- Si può definire come una diversa regolazione dei geni nella maturazione
dell'ovocita o dello spermatozoo
- Si ha come risultato che il gene si esprime in maniera maggiore o minore
a seconda del sesso del genitore da cui il gamete matura
- La differenza non riguarda il GENOTIPO, cioè la quantità e qualità dei geni ereditati,
ma la loro espressione, cioè il FENOTIPO.
- L’imprinting genomico avviene attraverso la metilazione della molecola del DNA,
con conseguente attivazione o disattivazione di certi geni
- Nei mammiferi la percentuale di Citosine metilate è del 70%
Il numero delle Citosine metilate è in relazione con l'attività genica
=>       Vi sono differenze fra la metilazione del DNA materno e paterno e quindi queste differenze      si manifestano nella diversa espressione degli alleli (materno e paterno)

• La sindrome di ANGELMAN

La sindrome di Angelman è sempre trasmessa per via materna e non in modo mendeliano
NUMERI:      circa 1:20.000
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:
Testa e collo:              microbrachicefalia
prognatia
lingua sporgente
macrostomia
largo spazio tra i denti
Disturbi neurologici:              forte ritardo mentale
riso esagerato e senza senso
discorso assente
atassia con movimento spasmodico delle braccia
ipotonia muscolare
iperflesia
Causata da traslocazione o da una delezione di una piccola parte del cromosoma 15
la stessa regione del braccio lungo coinvolta nella sindrome di Angelman => delezione 15q11-q13
delezione materna =>             sindrome di Angelman
delezione paterna =>              sindrome di Prader-Willi

Malattie legate all’Imprinting genomico
- La stessa traslocazione sbilanciata t(15;22)(q12;q11) è associata a due fenotipi diversi
(sindrome di Angelman o sindrome di Prader-Willi)
a seconda che sia ereditata dalla madre anziché dal padre
- Le sindromi di ANGELMAN e di PRADER-WILLI sono esempi di patologie
dovute all’imprinting genomico
- Mentre nella genetica mendaliana, l’origine parentale di un gene non ha importanza, una piccola proporzione di geni è improntata con una “memoria” del fatto che sia di derivazione parterna o materna e il loro modello di trascrizione si regola di conseguenza. Questi imprinting sono spesso scoperti grazie all’inusuale schema di ereditarietà di una malattia genetica

5.4 Disomia uniparentale (UPD)
Con questo termine si indica la trasmissione di entrambe le copie di un cromosoma
da un unico genitore anziché, come di norma, di una copia dalla madre ed una dal padre
DIFFERENZA CARATTERISTICA TRA L’UPD MATERNA E PATERNA:

• L’UPD materna costituisce generalmente la conseguenza della correzione di una trisomia verificatasi nella MEIOSI (eterodisomia). L’età riproduttiva materna media è elevata e frequentemente è possibile dimostrare nella placenta una trisomia, omogenea o in mosaico
• Nei casi di UPD paterna l’origine è generalmente MITOTICA, è quindi presente isodisomia, l’età riproduttiva media non è elevata e la placenta nella maggior parte dei casi non presenta alcuna trisomia

Nel caso UPD materna a livello di meiosi due cromosomi al posto di un solo omologo
=> nello zigote: trisomia due materni e uno paterno
la cellula ne elimina uno e se elimina quello paterno => UPD materna
Nel caso UPD paterna a livello di mitosi nessun cromosoma nella cellula uovo
=> nello zigote: monosomia uno solo (paterno)
la cellula allora cerca di duplicarlo e se ci riesce => UPD paterna
- La UPD è presente solo nel 2% dei soggetti AS (contro il 25% dei soggetti PWS): verosimilmente la monosomia 15 è letale più precocemente della trisomia per cui gli embrioni monosomici vengono di solito abortiti prima che avvenga la “correzione”
- La disomia paterna in soggetti AS è in genere isodisomia
- La disomia materna in soggetto PWS è in genere eterodisomia

6. LA PLASTICITÀ DELLA MENTE UMANA: GENETICA O AMBIENTE?

- Si ritiene che esista sempre un substrato genetico, sul quale l’ambiente può influire in diversa misura; qualsiasi cosa un organismo faccia o sia,
dipende sempre dalla interazione tra FATTORI GENETICI e AMBIENTALI
- Diventa quindi fondamentale riuscire ad individuare l’apporto di ciascuno dei due fattori
nella determinazione del comportamento e delle differenze individuali
- Le basi genetiche del comportamento umano sono in gran parte ignote
- Alcuni comportamenti sono comuni a specie meno evolute della nostra
e sembrano pertanto avere un’evidente base genetica

Esempi di comportamenti legati alla genetica:

• Profumarsi
• Toccarsi (vedi Berlusconi)
• Strigliarsi (I PUNTI NERI!!)
• Rabbia, timidezza, omosessualità (?)
• Doti da leader (vedi Napoleone)

I genitori danno ai loro figli tanto il loro ambiente quanto i loro geni:
- L’influenza dei geni è prevalente per quei caratteri che segregano in modo tipicamente mendeliano
- L’influenza dell’ambiente è fondamentale e prevalente per i caratteri non mendeliani

AMBIENTE:
Il Diabete mellito (insulino resistente) che copre il 90-95% dei casi di diabete, sfiora proporzioni epidemiche, in parte a causa della prevalenza di obesità viscerale e stile di vita sedentario. L’Organizzazione Mondiale della Salute (WHO) ha previsto che tra il 1995 e il 2025 il numero di adulti affetti da diabete mellito nei paesi sviluppati crescerà del 170%, da 84 a 228 milioni di persone!!
GENETICA:
Due lavori (1959 e 1990) hanno dimostrato che, se non si considera l’influenza ambientale, il carattere “iscriversi alla facoltà di medicina” viene ereditato in maniera autosomica recessiva!!

=> In realtà, ben poco si sa su cosa determini un certo comportamento
Come affrontare il problema?

I gemelli monozigoti
I gemelli monozigoti sono cloni geneticamente identici: saranno CONCORDANTI per qualunque carattere genetico e DISCORDANTI per caratteri ambientali qualora vivano in ambienti diversi
Sono quindi l’ideale per studiare le interazioni geni-ambiente
Gemelli che vivono in ambienti diversi:
- se sviluppano malattie e comportamenti diversi >>
quelle malattie o quei comportamenti hanno una forte influenza ambientale
- se sviluppano le stesse malattie e gli stessi comportamenti (es. davanti allo stress) >>
l’influenza genetica è prevalente
Gli studi sui tratti comportamentali, essenzialmente disordini psichiatrici, sono risultati ottimali per separare la componente genetica da quella ambientale

Il circolo della violenza
Perché non tutti i bambini maltrattati da bambini non diventano poi violenti?
Da studi eseguiti su campini di bambini maltrattati è risultato che l’enzima monoaminossidasi svolge il ruolo di sedare la violenza subita e di non farla scaricare all’esterno:

Bambini maltrattati ma con bassi livelli di monoaminossidasi diventano violenti
Bambini maltrattati ma con alti livelli di monoaminossidasi non diventano violenti

• il genotipo può moderare e dirigere la sensibilità dei bambini verso le violenze subite dall’ambiente

L’enzima monoaminossidasi A (MAOA) metabolizza alcuni neurotrasmettitori rendondoli inattivi

6.1 Il fenotipo comportamentale
W. Nyhan fu il primo a proporre il termine fenotipo comportamentale (1972).
L’idea fu che il comportamento era chicamente determinato (un quarto di secolo dopo la frase fu letta: “geneticamente determinato”). Così il fenotipo comportamentale implica una relazione di causa tra lesioni organiche (genetiche: NATURE) e comportamento (ambiete: NURTURE).
Uno degli esempi migliori del fenotipo comportamentale è la sindrome di Lesch-Nyhan, nella quale una specifica forma di comportamento compulsivo autolesionante fu riscontrato in maniera così consistente che la diagnosi è messa in dubbio se il comportamento è assente.

• Sindrome di LESCH-NYHAN (legata all’X)

- Col crescere del bambino, l’automutilazione cresce proporzionalmente in comvulsività e acutezza. Alla fine i contenimenti fisici meccanici saranno necessari per evitare lo sbattere della testa e delle gambe, l’incavarsi del naso, la perdita di dita e delle labbra per il continuo sbattere, la perdita della vista a causa dello sfegamento degli occhi, eccetera...
- In aggiunta all’automutilazione, i bambini più vecchi e gli adolescenti diverranno fisicamente e verbalmente aggressivi.
- Non si conosce ancora bene la causa di questi comportamenti. Ma gli esperti credono che siano collegati ad anormalità chimiche del cervello (i neurotrasmettitori). Bisogna precisare che il bambino non vuole ferire se stesso o gli altri, ma è semplicemente incapace di prevenire questi comportamenti. Le persone con la sindrome di Lesch-Nyhan sono state descritte come facenti l’opposto di quello che vogliono.

• La malattia di HUNTINGTON

- La malattia di Huntington è ereditata come una malattia autosomica dominante e da luogo a una progressiva e “locale” morte delle cellule celebrali associate a movimenti coreici e alla demenza.
- Generalmente c’è una fase prodromale (iniziale) di deboli sintomi pscicotici e comportamentali che precedono la corea vera e propria di circa 10 anni. Le caratteristiche cliniche si sviluppano progressivamente con forti aumenti del movimento coreico e della demenza e la malattia porta alla morte in media 17 anni dopo la comparsa dei primi sintomi.
- La malattia di Huntington causa la degenerazione dei neuroni in certe aree del cervello. Questa degenerazione provoca movimenti incontrollati, perdita delle facoltà intellettuali e disturbi emotivi. - Specificatamente affette sono le cellule del GANGLIA BASALE, strutture molto interne al cervello che hanno molte importanti funzioni, inclusa la coordinazione dei movimenti. Nel ganglia basale, l’HD colpisce specialmente i neuroni dello STRIATO, particolarmente quelli del NUCLEO CAUDATO e del PALLIDO.
Attacca persino la CORTECCIA CELEBRALE che controla pensiero percezione e memoria.
- Anche con ricerche diffuse, la funzione del gene di Huntington non è stata pienamente determinata. Si crede che la proteina prodotta dal normale gene di Huntington abbia un effetto protettivo sui neuroni del cervello.

Nuovi approcci allo studio dei tratti comportamentali: i microarray d’espressione
Negli animali gli studi dei microarray vengono utilizzati per correlare cambiamenti del comportamento con cambiamenti nell’espressione di geni cerebrali.
ESEMPIO:     LE API OPERAIE: UNA VITA DI DURO LAVORO
Nelle prime due o tre settimane nutrono le larve (api nutrici).
Fra le cinque e le sette settimane di vita diventano bottinatrici con il compito di                           raccogliere il polline, il nettare, l'acqua e tutto quello che serve alla famiglia.
Recenti ricerche (C. Whitfield, Science, 2003) hanno dimostrato che il cervello delle                  api operaie esprime geni al 39% diversi nei vari momenti della loro vita!!
Guardando il profilo di espressione si può predire il comportamento dell’ape.
Ma che cosa determina il cambiamento di espressione da una serie di geni a                                 un’altra??

6.2 La complessità del cervello umano
Nell’uomo tali studi possono ovviamente essere effettuati solo su persone morte.
Tali tecniche hanno peraltro ampie applicazioni per esempio nello studio dei geni responsabili dello sviluppo di tumori.

LA CORTECCIA PREFRONTALE: Aggressività e istintività “sociale”
- La corteccia prefrontale modula le attività ipotalamiche e limbiche ed è associata agli aspetti sociali e legali dell’aggressività. Lesioni in questa sededanno luogo, dopo la minima provocazione, ad attacchi di rabbia disinibita, che si caratterizzano per la scarsa importanza posta dall’individuo alle conseguenze di queste azioni.
- Lesioni dorsali della corteccia prefrontale sono associate con deterioramento delle capacità di pianificazione a lungo termine ed aumentata apatia, mentre lesioni della porzione orbitale si associano ad aumentate risposte emotive riflesse verso stimoli ambientali.
- Studi di tomografia ad emissione di positroni (PET) hanno documentato una ridotta funzione serotoninergica in specifiche regioni cerebrali, tra le quali la corteccia prefrontale, in soggetti con aumentata aggressività ed impulsività.

IPOTALAMO: Attività e aggressività fisiologiche
- L’Ipotalamo è il centro di regolazione dell’omeostasi interna dell’organismo e del sistema neuroendocrino mediante l’attivazione delle vie nervose simpatiche è coinvolto a vari livelli, quali il ciclo sonno-veglia, l’appetito, la temperatura corporea e l’attività sessuale. Con l’ipofisi è il maggior regolatore del sistema nervoso autonomo.
- Svolge un ruolo fondamentale nell’espressione dell’aggressività negli animali.
Lesioni ipotalamiche nell’uomo sembrano associarsi a comportamenti aggressivi non pianificati e non finalizzati che spesso non risultano essere direttamente provocati bensì generati da uno stato
di malessere fisico.
- Altri studi su animali hanno ipotizzato un ruolo della sostanza P e dell’ossido nitrico a livello ipotalamico nella modulazione dei comportamenti aggressivi.

L’AMIGDALA: Stato emotivo legato alle percezioni
- L’Amigdala è una regione cerebrale posta, nei mammiferi, tra i lobi temporali, media l’attivazione e/o l’inibizione dell’ipotalamo e modula gli input dalla corteccia.
Induce inoltre risposte comportamentali emotive in relazione agli avvenimenti ambientali sulla base delle esperienze passate
- È considerata una struttura fondamentale per la mediazione, percezione ed espressione di emozioni quali paura e l’ansia, associando appunto le esperienze sensoriali (dirette all’ipotalamo) con lo stato affettivo o determinati comportamenti come ad esempio la rabbia, svolgendo un ruolo di controllo, bilanciamento e modulazione.
- L’amigdala sembra entrare in funzione, influenzando la risposta del sistema nervoso autonomo, solamente quando vi siano stimoli ansiogeni o minacciosi. L’alta densità di recettori per le benzodiazepine localizzati a livello dell’amigdala ne suggeriscono l’importanza per l’azione
ansiolitica dei farmaci.

I LOBI FRONTALI: Strutture nervose implicate nell’impulsività
- Anomalie dei lobi frontali sono associate ad inabilità a rimandare od inibire certe azioni impulsive, ed incapacità di calcolare le probabilità di rischio negativo o l’esito di un determinato comportamento. L’impulsività fa parte della sintomatologia di base di varie sindromi del lobo frontale e l’ipofunzione di questo distretto cerebrale è riscontrabile in soggetti impulsivi.

6.3 Impulsività e DCI

I DISTURBI DEL CONTROLLO DEGLI IMPULSI (DCI) comprendono:

• gioco d’azzardo patologico (alcuni autori hanno suggerito che i giocatori con lesione a livello della corteccia frontale ventromediale sono insensibili alle conseguenze future, sia positive che negative, e sono esclusivamente guidati dai vantaggi immediati. Questa cosiddetta “miopia per il futuro” persiste nei pazienti lesionati anche in caso di gravi conseguenze future)
• disturbo esplosivo intermittente (saltuari episodi di incapacità di resistere agli impulsi aggressivi, che causano gravi aggressioni o distruzione della proprietà)
• piromania (abitudine ad appiccare il fuoco per piacere, gratificazione, o alleviamento della tensione)
• cleptomania (ricorrente incapacità di resistere all'impulso di rubare oggetti che non hanno utilità

      personale o valore commerciale)

• tricotillomania (strappamento ricorrente di capelli per piacere, gratificazione, o alleviamento della tensione, che causa una rilevante perdita di capelli)
• DCI non altrimenti specificati (disturbi del controllo degli impulsi che non soddisfano i criteri per nessun Disturbo del Controllo degli Impulsi specifico descritto)

I DCI vengono inseriti insieme ai disturbi dello spettro ossessivo-compulsivo in un cosiddetto “continuum compulsivo-impulsivo”, tutte queste condizioni condividono la diminuita capacità ad inibire la risposta motoria, conseguente a determinati stimoli o stati affettivi, ed i successivi meccanismi di gratificazione.

L’IMPULSIVITÀ può essere definita come l’incapacità a resistere ad una spinta o tentazione che risulti nociva verso se stessi od altri.
L’impulsività è un aspetto misurabile del comportamento che si manifesta con:

• impazienza (anche nei confronti della propria gratificazione)
• disattenzione
• sottostima del senso di danno
• facile esposizione al rischio
• ricerca di sensazioni forti ed in generale del piacere
• spiccata estroversione

L’impulsività è il sintomo centrale di un ampio spettro di disturbi, che includono ad esempio:
disturbi del Controllo degli Impulsi, disturbi di Personalità Aggressivo-Impulsivi (DP borderline, DP antisociale), disturbi Neurologici (Associati con disinibizione del comportamento, ad esempio epilessia), abuso di sostanze.

6.4 Enzimi legati al comportamento: serotonina, dopamina e gaba
Nei disturbi del controllo degli impulsi e dell’aggressività sono state osservate evidenze di una disregolazione serotoninergica e di un deficit presinaptico di serotonina.
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ed altri stimolanti la trasmissione serotoninergica hanno ridotto i comportamenti compulsivi in molti disturbi incluso il gioco d’azzardo patologico, il disturbo borderline di personalità, i disturbi del comportamento sessuale e i disturbi dello spettro ossessivo-compulsivo in genere.
Es: nel gioco d’azzardo patologico probabilmente anomalie dei recettori per la dopamina (DA) e dei meccanismi della gratificazione, nonché alterata funzionalità noradrenergica e serotoninergica.
L’impulsività in realtà è influenzata su vari livelli dalla interconnessione dei diversi sistemi neurotrasmettitoriali quali quello serotoninergico, noradrenergico, dopaminergico, GABAergico e il sistema oppiaceo.

IL RUOLO DELLA SEROTONINA (nome in codice: 5-HT)
- Inibizione dei comportamenti impulsivi e la sua disregolazione o disfunzione nei disturbi caratterizzati da impulsività ed aggressività. Esiste un contributo individuale dei sottotipi di recettori per la 5-HT nel comportamento impulsivo aggressivo.
- Studi condotti su modelli animali e sull’uomo hanno supportato, anche se in modo non del tutto definitivo, associazione tra impulsività, aggressività e ridotta attività serotoninergica.
- A livello sinaptico, la ricaptazione della serotonina è garantita da un trasportatore della membrana plasmatica chiamato trasportatore della serotonina (5-HTT) che è stato mappato a livello del genoma nel CROMOSOMA 17 (17q11.2)!!
- Un ruolo fondamentale della serotonina è stato ipotizzato nelle patologie di Disordini di personalità Borderline. Basse quantità di 5HT possono essere correlate al suidicio, impulsività, aggressione, e nei neonati con una storia familiare di disturbi di personalità.

RECETTORI DELLA SEROTONINA:
1B => Nei modelli animali i recettori 5-HT 1B sembrano avere un ruolo di modulazione inibitoria         su determinati comportamenti. Topi mutanti ai quali manca il recettore 5-HT1B        manifestano, rispetto alla popolazione campione, comportamenti più impulsivi, aggressivi e una maggiore tendenza alla dipendenza da sostanze quali la cocaina e l’alcool.
1A =>             I recettori 5-HT 1A sembrano invece modulare i comportamenti ansiosi tanto che i topi, che       hanno una riduzione di questa sottoclasse di recettori, presentano meno aggressività e più          ansia.
- L’antagonismo dei recettori 5-HT2 sembra diminuire l’aggressività, cosa che spiegherebbe anche la capacità dei nuovi antipsicotici (che bloccano il recettore 5-HT2) di ridurre l’agitazione e l’aggressività indipendentemente dagli effetti sulla sintomatologia psicotica.

LA DOPAMINA: Aggressività e dipendenza
- I recettori della dopamina sono presenti sia nei terminali pre che post sinaptici per questo sono detti auto recettori. La dopamina agisce su cinque sottotipi di recettori: dal D1 al D5.
- Il possibile ruolo della DA nell’aggressività è suggerito dal fatto che il blocco dei recettori D1 e D2 per la DA produce effetti antiaggressivi oltre che difficoltà motorie.
- Quando sussiste una disfunzione nei meccanismi di gratificazione presumibilmente siamo di fronte ad una condizione caratterizzata da tratti ipodopaminergici che favorisce, nel soggetto affetto, un comportamento di ricerca, abuso e dipendenza da sostanze per supplire a questa carenza.
Sostanze come alcol, cocaina, eroina, marijuana, nicotina, glucosio, stimolano un’attivazione neuronale ed un rilascio di DA che ne può soddisfare la ricerca bramosa.
- La mancanza di recettori D2 determina un elevato rischio di propensione verso molteplici comportamenti caratterizzati da:

• dipendenza
• impulsività
• compulsività

che vanno dall’abuso e dipendenza da sostanze, alle abbuffate di zuccheri, al gioco d’azzardo patologico, l’ADHD, la sindrome di Tourette, l’autismo, la violenza cronica, i disturbi della condotta, i comportamenti antisociali e le dipendenze di tipo sessuale.

LA TRIPTOFANO IDROSSILASI (TPH): Suicidio
La TPH è una proteina enzimatica coinvolta nella sintesi della serotonina a partire dal triptofano ed è associata al cromosoma 11 (p15.3-p14).
Il gene per la TPH presenta due alleli U e L, alcuni genotipi di questo gene (UL e LL) sono associati ad impulsività, aggressività e condotte suicidarie, nonché a bassi livelli di 5-HIAA nel liquido cerebrospinale.
Il genotipo TPH inoltre è stato ritrovato correlarsi a comportamenti impulsivi ed aggressivi in pazienti con disturbi della personalità di sesso maschile, ma non femminile.

IL GABA: Alcoolismo e autismo
Una regione del cromosoma 15 (15q11-13) contiene parecchi geni coinvolti nel movimento chimico tra neuroni questa regione è detta GABA.
La funzione del GABA è coinvolta nei disordini legati all’ansia. Dati preliminari suggeriscono che polimorfismi del recettore GABA possano essere coinvolti nella patologia dell’alcoolismo e nei disturbi di personalità. Una versione del gene GABRG3 è statisticamente associata all’alcoolismo. Anche l’autismo sebra essere associato al GABA.

 

6.5 L’AUTISMO
Con la parola AUTISMO (o meglio Autistic Spectrum Disorders ASDs) ci riferiamo a un vasto spettro di malattie inerenti lo sviluppo caratterizzate dal danneggiamento di tre domini comportamentali:
1) L’interazione sociale
2) Il linguaggio, la comunicazione e il gioco immaginativo
3) Il campo di interesse e attività

La genetica dell’autismo
Le anormalità citogenetiche del locus 15q11-q13 del cromosoma 15 sono abbastanza frequenti nelle persone affette da autismo.
Fra gli altri geni candidati troviamo:

• FOXP2 nel locus 7q31
• RAI1/ST7 nel locus 7q31.1
• IMMP2L nel locus 7q31
• RELN nel locus 7q22-q33
• GABAA e UBE3A nel locus 15q11-q13
• Diversi alleli del trasportatore della serotonina 5-HTT nel locus 17q11-q12 sono più frequenti in persone affette dall’autismo che in quelle non affette
• In più modelli animali collegano l’autismo al recettore dell’ossitocina nel locus 3p25-p26

=>
MODELLO:   più geni concorrono al determinare il disturbo autistico
NON ESISTE IL GENE DELL’AUTISMO
probabilmente una serie di geni predispongono alla malattia
Studi recenti suggeriscono che i geni implicati sarebbero da 2 a 10
Si sono identificate alcune regioni cromosomiche dove probabilmente sono localizzati geni coinvolti nell’autismo: cromosomi 2, 7, 16,17 e 22

• Anomalia cromosomica: L’INV DUP(15)

La parte sopra del cromosoma 15 si duplica 2 volte, una fra queste due parti uguavi si gira e si attacca alla priva in modo inverso. Totale avremo due 15 normali e un 15 duplicato e invertito come spiegato.
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:

• Ipotonia
• Ampio spazio fra gli occhi
• Ponte nasale appiattito
• Naso “a bottone”
• Scoliosi
• Ritardo nello sviluppo
• Difficoltà di apprendimento
• Ritardo mentale
• Difetti di presa
• Comportamento autistico:
• Battito di mani
• Poco contatto con gli occhi
• Discorso ripetitivo e poco sviluppato
• Bisogno di indentità nell’ambiente o nella routine

Malattie legate all’autismo:

• la Sindrome di Asperger
• la Sindrome di Heller
• la Sindrome da X Fragile
• la Sindrome di Landau-Kleffner
• la Sindrome di Rett
• la Sindrome di Williams

L’insieme di queste patologie viene incluso nella definizione più generica di Spettro Artistico.

• La Sindrome di Asperger

PRINCIPALI CARATTERISTICHE:

• Socialmente sgraziato e maldestro con gli altri bambini o gli adulti
• Ingenuo e credulone e spesso inconsapevole dei sentimenti degli altri
• Incapace di sostenere uno scambio di idee nella conversazione
• Facilmente scombussolato dai cambi di routine
• Letterale nel discorso e nella comprensione
• Eccessivamente sensibile ai suoni alti, alla luce e agli odori
• Fissato su un soggetto o un oggetto
• Fisicamente impacciato negli sport

Gli affetti di questa malattia possono avere:
- una inconsueta memoria per i dettagli
- problemi a mangiare e dormire
- inappropriato linguaggio del corpo e delle espressioni
- un modo di parlare ripetitivo e artificioso
- una voce insolitamente forte, alta o monotona
- una tendenza a dondolarsi o a muoversi conb irrequietezza quando concentrato
Questi individui sono considerati funzionanti ad alto livello, sarebbero in grado di mantenere un lavoro e di vivere in maniera indipendente.

• Sindrome da X Fragile

E’ la forma di ritardo mentale più frequente nei maschi.
Circa il 15% delle persone con Sindrome da X Fragile presenta comportamenti autistici che includono:

• ritardo del linguaggio e della parola
• iperattività
• scarso contatto di sguardo
• l'agitare le mani

• Sindrome di Landau-Kleffner

I pazienti esibiscono molti comportamenti autistici

• rifiuto per la vita sociale
• insistenza sullo stesso soggetto e
• problemi di linguaggio.

Questi individui sono affetti da autismo “regressivo” in quanto appaiono normali fino ad una eta' compresa tra i 3 e i 7 anni. Hanno buona capacita' di linguaggio nella prima infanzia poi gradualmente perdono la loro capacità di parlare.
Presentano anche anormalità dell'Elettroencefalogramma preso durante un periodo di sonno esteso.

• Sindrome di Rett

E’ un disordine degenerativo che colpisce principalmente le femmine.
Si sviluppa generalmente tra i 6 e i 18 mesi di età
Alcuni comportamenti caratteristici includono:

• perdita del linguaggio
• ripetitive contorsioni delle mani 
• dondolamento del corpo 
• rifiuto della socialita’

Gli individui che soffrono di questo disordine possono essere mentalmente ritardati in modo severo o molto severo.

• Sindrome di Williams

E' caratterizzata da severi comportamenti autistici che includono:

• ritardo dello sviluppo e del linguaggio
• sensibilita' eccessiva ai suoni
• deficit dell'attenzione
• problemi di socializzazione

N.B.:   A differenza di molti individui autistici, quelli affetti da questa sindrome sono abbastanza         sociali e soffrono di problemi cardiaci.
La delezione include il gene ELN nel cromosoma 7.
I soggetti con questa delezione hanno tutti SVAS.
La giglio dice che assomigliano agli ELFI (?!?)
I soggetti con la sindrome di Williams hanno una diversa concezione dello spazio
(ricorda l’elefante impossibile disegnato dall ragazza di 18 anni!!)

• Sindrome di Smith- Magenis (SMS)

NUMERI:      1:25.000 neonati
PRINCIPALI CARATTERISTICHE:

• Ritardo mentale
• Disturbi del sonno con frequenti risvegli
• Comportamento caratteristico
• Auto-mutilazione (meno grave di altre) es: si mangiano completamente la unghie

Individui con mutazioni del gene RAI1 presentano lo stesso comportamento caratteristico della Smith-Magenis sindrome

• Sindrome di Wolfram

Gene: WSF1 (mappa a livello di 4p16.3)
Malattia neurodegenerativa caratterizzata da diabete mellito tipo I, diabete insipido, atrofia ottica e segni neurologici quali sordità, atassia, neuropatia periferica.
- Più della metà degli affetti ha gravi depressioni, psicosi e sindromi celebrali, come anche agressioni verbali o fisiche. Nel 25% dei casi i sintomi si sono rivelati così fortida richidere l’ingresso negli ospedali psichiatrici.
- Molti gruppi di studio hanno evidenziato un'aumentata prevalenza, di patologie psichiatriche
anche nei parenti di primo grado di pazienti con la sindrome.
Questa sindrome è anche legata alla tendenza al suicidio.

• Delezione nel cromosoma 22: SINDROME DI DI GIORGE

(Vedi tra le malattie cromosomiche di struttura)
Molti dei soggetti con del(22q11.2) sviluppano una serie di psicosi
e, intorno all’adolescenza, un tipo di schizofrenia.

6.6 SCHIZOFRENIA
Definizione:
Con il termine schizofrenia ci si riferisce a un gruppo di disturbi psichici gravi (psicosi) che insorgono più frequentemente verso la fine dell'adolescenza o all'inizio della vita adulta.
sintomi:
Interessate tutte le funzioni del comportamento, la cognizione e le emozioni della persona:

• la percezione
• il pensiero
• il linguaggio
• la volontà
• la creatività

- La schizofrenia è caratterizzata da: deliri, allucinazioni, disturbi del pensiero, disturbi del comportamento che rendono incapace la persona di svolgere la propria attività professionale e di porsi in relazione con gli altri.

Sintomi: positivi e negativi
- I sintomi positivi sono:
allucinazioni, deliri, disorganizzazione del linguaggio e comportamento bizzarro.
Si può assumere che i sintomi positivi siano un’accentuazione di funzioni “normali”.
- I sintomi negativi invece sono:
alogia, appiattimento affettivo, sindrome avolizionale, anedonia.
Alcuni autori aggiungono a questa lista un deficit di attenzione.
- Sebbene molti schizofrenici arrivino per lo più all’attenzione del medico a causa dei loro sintomi positivi, anche i sintomi negativi possono essere molto debilitanti e presentare una pesante cronicità.

Può essere differenziata in sottotipi:
1. Paranoide
2. Disorganizzata
3. Catatonica
4. Indifferenziata
5. Residua

Genetica e Schizofrenia
Sono stati individuati dalla genetica diversi geni che si pensa siano lagati alla schizofrenia e che si trovano nei cromosomi: 22, 1, 18, 15, 14, 13, 11, 10, 8, 6, 5, 3.
LA MIELINIZZAZIONE
I risultati di uno studio compiuto recentemente (Tkachev D et al, Lancet 2003) fornisce una forte
evidenza della presenza di una disfunzione degli  oligodendrociti e della mielina nei pazienti con
schizofrenia e nei pazienti con disturbo bipolare affettivo.
L'espressione dei più noti geni associati agli oligodendrociti e alla mielina sono risultati marcatamente ridotti in questi pazienti e così come quella di diversi fattori di trascrizione, conosciuti coordinare l'espressione del gene della mielina.  
L'esordio dei disturbi psicotici nella tarda adolescenza o nella prima fase del periodo adulto coincide con la conclusione del processo di MIELINIZZAZIONE della corteccia prefrontale.

Psicosi e tendenza omicida
Si è dimostrato con diversi studi che una patologia psicotica che si presenti in modo conclamato, con deliri e allucinazioni, può avere un’incidenza determinante sulle azioni di un serial killer.
Alcuni ricercatori sono convinti che all’efferatezza dei gesti di un omicida non può che corrispondere una grave malattia. Non è accettabile che psichiatri e criminologi
riconducano sempre le deviazioni dalla norma (come lo è la condotta del serial killer) a una patlogia: IL MALE È COMUNQUE UNA SCELTA!!

6.7 DISTURBI DI PERSONALITÀ

Disturbo di personalità multipla e disturbi dissociativi
Caratteristica essenziale dei disturbi dissociativi è la sconnessione delle funzioni, solitamente integrate, della coscienza, memoria, identità, percezione.
Le alterazioni possono essere improvvise o graduali, transitorie o croniche.
Sono compresi i seguenti disturbi:
- AMNESIA DISSOCIATIVA:
Incapacità di rievocare importanti notizie personali, usualmente di natura traumatica e stressogena, e che risulta troppo estesa per essere spiegata con una normale tendenza a dimenticare.
- FUGA DISSOCIATIVA:
Allontanamento improvviso e inaspettato da casa o dall’abituale posto di lavoro, accompagnato dall’incapacità di ricordare il propio passatoe da confusione circa la propia identità personale, oppure dall’assunzione di una nuova identità.
- DISTURBO DISSOCIATIVO DELL’IDENTITÀ:
(o Disturbo da personalità multipla)
Presenza di due o più distinte identità o stati di personalità che in modo ricorrente assumono il controllo del comportamento del soggetto, accompagnato da un’incapacità di ricordare importanti notizie personali che è troppo estesa per essere spiegata con una normale tendenza a dimenticare.
È caratterizzato da frammentazione dell’identità piuttosto che dalla proliferazione di personalità separate.
- DISTURBO DI DEPERSONALIZZAZIONE
La depersonalizzazione è l'esperienza di essere come in un sogno, di sentirsi distaccato, oppure di sentirsi un osservatore estraneo del proprio corpo o dei propri processi mentali. L'esame di realtà viene mantenuto in modo adeguato, ma tale esperienza è spiacevole e viene accompagnata da ansia, panico, senso di vuoto.
- DISTURBO DISSOCIATIVO NON ALTRIMENTI SPECIFICATO

Parafilie
Ricorrenti e intensi impulsi, fantasie, o comportamenti sessuali che implicano oggetti, attività o situazioni inusuali e causano disagio clinicamente significativo o compromissione dell’area sociale, lavorativa, o di altre aree importanti del funzionamento.
ESIBIZIONISMO:    soggetto prova piacere mostrando i propri genitali ad un estraneo, talvolta                                    anche masturbandosi.
FETICISMO:             uso di oggetti (calze, mutande, reggiseni, stivali, ecc.) per raggiungere                                          l’eccitazione.
FROTTEURISMO:   di solito in luoghi affollati (marciapiedi dove transita molta gente o mezzi                                    affollati di trasporto pubblico) per potersi sottrarre dai rischi di essere                                          arrestato, il soggetto si strofina o tocca una persona non consenziente.
PEDOFILIA:             un soggetto di almeno 16 anni e di almeno 5 anni più vecchio della vittima                                  che pratica attività sessuale con bambini prepuberi è definito pedofilo.                                         L'attrazione verso le femmine, che è la più frequente, coinvolge solitamente                              bambine tra gli 8 ed i 10 anni, mentre quella per i maschi coinvolge ragazzi                                    un po’ più grandi.
MASOCHISMO SESSUALE:         l’atto reale di subire umiliazioni, percosse, di essere legato e                                                          fatto soffrire.
SADISMO SESSUALE:                  azioni che provocano sofferenza psicologica e fisica alla                                                                vittima e che sono sessualmente eccitanti per il sadico.
FETICISMO DI TRAVESTIMENTO:        collezionista di indumenti femminili con i quali si                                                                          traveste. Alcuni maschi indossano biancheria intima                                                                       femminile sotto gli abiti consueti, altri si vestono da                                                                      donna e si truccano.
VOYERISMO:          osservare soggetti di solito estranei quando sono nudi o sono impegnati in                                   attività sessuali per ricavare eccitazione.
PARAFILIA NON ALTIMENTI SPECIFICATA

…e l’omosessualità???
Rappresenta il complesso delle caratteristiche personali e dei fenomeni relativi alla scelta di vivere relazioni affettive, di intimità o sessuali con partner del propio sesso bilogico.
Dal 1974 I membri dell’American Psychiatric Association hanno deciso di eliminare l’omosessualità dall’elenco dei disordini mentali.
=>       Geni per l’omosessualità?

Disturbo di panico
Il Disturbo di Panico è una sindrome acuta e cronica, ad alta incidenza epidemiologica, che costituisce, insieme alla fobia sociale e alla depressione, una delle tre maggiori cause d’invalidità della popolazione e, conseguentemente,una delle maggiori fonti di costi sociali, medici e psichiatrici.
CARATTERISTICHE:         Struttura di personalità
Storia dello sviluppo
Eventi stressanti nella vita
Momento del ciclo vitale
L’attacco di panico viene definito “disturbo non codificabile” di per sé, perché presente in una notevole varietà di disturbi d’ansia.
=> La caratteristica clinica dell’evento attacco di panico è la paura intensa e inaspettata, associata di volta in volta a diversi sintomi somatici o psichici, ad insorgenza improvvisa e della durata massima di dieci minuti.

L’Agorafobia
L’agorafobia, a sua volta definita “disturbo non codificabile” di per sé, ma solo “nell’ambito del disturbo specifico nel quale si manifesta”, risulta tuttavia essere una condizione strettamente legata alla paura di sperimentare sintomi di panico, e pertanto al panico.

- Il fondamento originario dello SPETTRO PANICO-AGORAFOBICO si riferisce ed un’entità di tipo genetico, per cui farebbero parte dello spettro fobico tutti quei disturbi che, pur essendo clinicamente distinti dal panico, sono geneticamente associati ad esso, condividendone una stessa base genetica:

• i disturbi dell’umore
• l’abuso di alcool
• la fobia sociale
• i disturbi di personalità
• il GAD (disordini generali di ansietà)
• l’OCD (disordini ossesivo-compulsivi)
• il PTSD (disordini da stress post-traumatici)

DISORDINI UNIPOLARI E BIPOLARI: Disturbi depressivi
DISTURBO UNIPOLARE (o disturbo depressivo maggiore):
è un disturbo depressivo episodico grave. I sintomi devono essere presenti per almeno due settimane e rappresentano una modificazione rispetto al funzionamento precedente. Più comune nelle donne che negli uomini (2:1). Variazione diurna dei sintomi con peggioramento nelle prime ore del mattino. Sono presenti rallentamento o agitazione psicomotoria. Associato a segni vegetativi e deliri congruenti con l'umore; possono essere presenti allucinazioni.
Età mediana di esordio 40 anni, ma può manifestarsi ad ogni età.

DISTURBI BIPOLARI
-Disturbo bipolare I
I pazienti soddisfano i criteri per un episodio maniacale (un periodo definito di umore anormalmente e persistentemente elevato, espansivo, o irritabile, della durata di almeno una settimana) completo o misto, di solito sufficientemente grave da richiedere il ricovero in ospedale.
Può manifestarsi con un episodio depressivo maggiore o con episodi ipomaniacali.

-Disturbo bipolare II
Il paziente ha avuto almeno un episodio depressivo e almeno uno ipomaniacale (sostanzialmente simile a quello maniacale eccetto a) per la durata: l'alterazione dell'umore ha una durata ininterrotta di almeno quattro giorni e b) l'episodio non deve essere abbastanza grave da provocare una compromissione marcata in ambio lavorativo o sociale, o da richiedere l'ospedalizzazione), ma nessun episodio maniacale.

-Disturbo bipolare a cicli rapidi
Alternanza di episodi maniacali e depressivi separati da intervalli di 48-72 ore.
Ha un decorso tipicamente cronico.

- Mania negli adolescenti
Segni di mania mascherata da abuso di sostanze, alcolismo e comportamento antisociale

-Disturbo ciciclotimico
Forma meno grave di disturbo bipolare con periodi alternanti di ipomania e di depressione moderata. I sintomi devono essere presenti per almeno due anni.
Ha la stessa frequenza nei due sessi. Di solito esordisce in modo insidioso e si manifesta nella tarda adolescenzao all'inizio dell'età adulta.

EREDITARIETÀ
Gli studi genetici sui disturbi depressivi rivelano forti influenze dei fattori ereditari.
Infatti vi è maggiore concordanza per i gemelli monozigoti che per i dizigoti e le percentuali di concordanza sono simili indipendentemente dal fatto che i gemelli siano cresciuti insieme o separatamente. Anche gli studi sulle adozioni hanno rinforzato l'ipotesi dell'ereditarietà.
=> vedi SINDROME DI WOLFRAM

INDICE

1. I GENI E IL DNA
I geni
1.1 Duplicazione DNA
1.2 Sintesi proteica
Patologia molecolare
1.3 Le mutazioni
I cromosomi

2. MITOSI E MEIOSI
2.1 Ciclo cellulare
L’Interfase, la Mitosi, la Meiosi, la Citodieresi

3. MALATTIE CROMOSOMICHE
Organizzazione Cromosoma
Anomalie cromosomiche
3.1 Le trisomie
Cause delle trisomie
Effetti generali delle trisomie

• La trisomia del 21: SINDROME DI DOWN
• La trisomia del 13: SINDROME DI PATAU
• La trisomia XXY (47,XXY): SINDROME DI KLINEFELTER

3.2 Le Monosomie

• La monosomia del cromosoma X (45,X): SINDROME DI TURNER

3.3 Le Triploidie e Tetraploidie

4. ANOMALIE CROMOSOMICHE DI STRUTTURA
4.1 Le traslocazioni ROBERTSONIANE
4.2 Le traslocazioni reciproche (NON ROBERTSONIANE) e loro conseguenze
4.3 Le duplicazioni cromosomiche
4.4 Le delezioni cromosomiche interstiziali

• Delezione nel cromosoma 15: SINDROME DI PRADER-WILLI
• Delezione nel cromosoma 22: SINDROME DI DI GIORGE

5. LE MALATTIE MENDELIANE
5.1 Autosomiche recessive e dominanti
5.2 MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

• Gene nel braccio lungo del 3: SINDROME DI CORNELIA DE LANGE (CdLS)
• L’ATASSIA
• Le SINDROMI MIOTONICHE

5.3 MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

• Le malattie lisosomiali (MUCOPOLISACCARIDOSI)

5.4 MALATTIE LEGATE AL CROMOSOMA X RECESSIVE

• FENILCHETONURIA (PKU) (legata all’X)
• Malattia di LESCH-NYHAN (legata all’X)
• Sindrome dell’X fragile (FRAXA)

5.4a Mutazioni dinamiche

• Sindrome dell’X fragile (FRAXA) vista come mutazione dinamica

5.4 MALATTIE LEGATE AL CROMOSOMA X DOMINATI

• Malattia di CHARCOT-MARIE-TOOTH (legata all’X)

5. LE MALATTIE NON MENDELIANE
5.1 Eredità mitocondriale
Malattie mitocondriali
5.2 Eredità multifattoriale e poligenica
5.3 IMPRINTING GENOMICO

• La sindrome di ANGELMAN

Malattie legate all’Imprinting genomico
5.4 Disomia uniparentale (UPD)

6. LA PLASTICITÀ DELLA MENTE UMANA: GENETICA O AMBIENTE?
I gemelli monozigoti
Il circolo della violenza
6.1 Il fenotipo comportamentale

• Sindrome di LESCH-NYHAN (legata all’X)
• La malattia di HUNTINGTON

Nuovi approcci allo studio dei tratti comportamentali: i microarray d’espressione
6.2 La complessità del cervello umano
LA CORTECCIA PREFRONTALE: Aggressività e istintività “sociale”
IPOTALAMO: Attività e aggressività fisiologiche
L’AMIGDALA: Stato emotivo legato alle percezioni
I LOBI FRONTALI: Strutture nervose implicate nell’impulsività
6.3 Impulsività e DCI
I DISTURBI DEL CONTROLLO DEGLI IMPULSI (DCI)
6.4 Enzimi legati al comportamento: serotonina, dopamina e gaba
IL RUOLO DELLA SEROTONINA (nome in codice: 5-HT)
LA DOPAMINA: Aggressività e dipendenza
LA TRIPTOFANO IDROSSILASI (TPH): Suicidio
IL GABA: Alcoolismo e autismo
6.5 L’AUTISMO
La genetica dell’autismo

• Anomalia cromosomica: L’INV DUP(15)

Malattie legate all’autismo:

• La Sindrome di Asperger
• Sindrome da X Fragile
• Sindrome di Landau-Kleffner
• Sindrome di Rett
• Sindrome di Williams
• Sindrome di Smith- Magenis (SMS)
• Sindrome di Wolfram
• Delezione nel cromosoma 22: SINDROME DI DI GIORGE

6.6 SCHIZOFRENIA
Sintomi: positivi e negativi
Genetica e Schizofrenia
6.7 DISTURBI DI PERSONALITÀ
Disturbo di personalità multipla e disturbi dissociativi
Parafilie …e l’omosessualità???
Disturbo di panico
DISORDINI UNIPOLARI E BIPOLARI: Disturbi depressivi

 

ELENCO MALATTIE:

• La trisomia del 21: SINDROME DI DOWN
• La trisomia del 13: SINDROME DI PATAU
• La trisomia XXY (47,XXY): SINDROME DI KLINEFELTER
• La monosomia del cromosoma X (45,X): SINDROME DI TURNER
• Delezione nel cromosoma 15: SINDROME DI PRADER-WILLI
• Delezione nel cromosoma 22: SINDROME DI DI GIORGE
• Gene nel braccio lungo del 3: SINDROME DI CORNELIA DE LANGE (CdLS)
• L’ATASSIA
• Le SINDROMI MIOTONICHE
• Le malattie lisosomiali (MUCOPOLISACCARIDOSI)
• FENILCHETONURIA (PKU) (legata all’X)
• Malattia di LESCH-NYHAN (legata all’X)
• Sindrome dell’X fragile (FRAXA)
• Sindrome dell’X fragile (FRAXA) vista come mutazione dinamica
• Malattia di CHARCOT-MARIE-TOOTH (legata all’X)
• La sindrome di ANGELMAN
• Malattie mitocondriali
• Disomia uniparentale (UPD)
• Sindrome di LESCH-NYHAN (legata all’X)
• La malattia di HUNTINGTON
• Anomalia cromosomica: L’INV DUP(15)
• La Sindrome di Asperger
• Sindrome da X Fragile
• Sindrome di Landau-Kleffner
• Sindrome di Rett
• Sindrome di Smith- Magenis (SMS)
• Delezione nel cromosoma 22: SINDROME DI DI GIORGE
• Sindrome di Wolfram
• Sindrome di Williams

 

Fonte: http://appunti.buzzionline.eu/downloads/biologiaegenetica0405.doc

Autore Marco

 

 

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